【重磅】中国细胞产业发展新步伐,《细胞库质量管理规范》公示(附全文)

2022-01-25 12:28:55

《细胞库质量管理规范》公示通知

中生协字〔2017〕030号

各有关单位：

为适应我国细胞库产业发展需要，加强细胞库质量管理，促进行业自律，我会组织业内骨干企业及专家参照《药品生产质量管理规范》（GMP）等相关规定和指导原则，经过多次研讨，起草了《细胞库质量管理规范》。该标准适用于大规模、长期贮存干细胞和/或免疫细胞的机构；不适用于血库、脐血库、生物制品生产用的细胞库以及其他组织库和标本库。

现将《细胞库质量管理规范》予以公示。如有关单位或个人对本标准有异议，请与我会联系；公示期7天，期满未回复意见即视为无异议。

联系人：李昂，联系电话：010-62115986-605，

电子邮箱：lia@cmba.org.cn

中国医药生物技术协会

2017年9月19日

《细胞库质量管理规范》起草说明

一、起草背景

在我国，细胞治疗产业正以50%的年复合增长率快速发展。目前，国内已形成了近百家不同规模的公司，并建立多家产业化基地，覆盖了从细胞存储到细胞制剂制备、细胞治疗技术研发等各个方面。

为了促进细胞治疗产业的有序管理和健康发展，多年来国家相关部门采取了多项措施，。随着细胞治疗技术的发展，细胞存储业务的产业化发展速度很快，目前很多机构开展了间充质干细胞存储和免疫细胞存储业务。虽然国家在之后相继发布了一些政策法规以规范细胞制剂的研发和临床应用，进行了干细胞临床治疗和免疫细胞临床治疗的专项整顿，对规范细胞治疗产业的发展起到了良好的作用，。

高质量的细胞制剂研发制备和高质量的细胞治疗离不开高质量的细胞存储。只有确立了安全、规范、稳定、可追溯的细胞存储的管理，才能从源头保证制备出符合质量标准的细胞制剂，并进一步保证细胞制剂临床应用和研究的安全性。，细胞储存机构良莠不齐，竞争无序，细胞存储质量难以保证，影响细胞产业的健康发展。

此外，由于缺乏统一的行业标准和管理规范，各细胞库之间，细胞库与细胞制备机构和应用机构之间无法进行正常的评估和交流，阻碍了细胞治疗产业的专业化发展，一定程度上导致社会资源的重复投入和浪费。

综上所述，目前国内的细胞存储产业急需一部覆盖本领域的细胞库质量管理规范。

二、起草过程

2015年12月5日，中国医药生物技术协会根据专家共识启动了《细胞库质量管理规范》（以下简称《规范》）的编制工作，授权中国医药生物技术协会骨组织库分会和浙江金时代生物技术有限公司组织编写，并成立了由多名行业内骨干企业的专家组成的起草小组。

2015年12月18日，《规范》起草小组在湖州召开了开题论证会，制定了大纲的草稿、任务分工和时间表。

2015年12月至2016年4月是起草工作的第一阶段。期间起草小组历经41稿，三次组会和两次调研会完成了《规范》（草稿）。草稿内容包括了细胞库的基本要求以及采集、接收、制备、储存、复苏、运输等全部环节的质量管理工作。其中内容最多的一稿共有16章600多个条目（约4万多字）。

2016年4月至2016年10月是起草工作的第二阶段。期间起草小组经过一次组会和两次调研，以及9次大幅度的修改，完成了《规范》（讨论稿）。和草稿相比，讨论稿对内容进行了删减：比如，《规范》中凡是和现版GMP中类似的内容都做了删减或缩略，《规范》中关于采集、制备、包装等环节的管理要求都转移到了协会的《干细胞制剂制备质量管理规范》中。截止2016年10月的《规范》（讨论稿）共9个章节130个条目。

2016年10月至2017年2月是起草工作的第三阶段。起草小组开始以小范围的形式向专家征求意见，特别是多次向中国食品药品检定研究院的权威专家征求意见，经过4次研讨会和20次修改完成了《规范》（征求意见稿）。征求意见稿根据各方专家的意见，制定了全新的章节目录，并对原讨论稿的内容全部进行了重排。同时征求意见稿还增加了对免疫细胞库的质量管理要求。

2017年2月至2017年6月是起草工作的第四阶段。在这一阶段，由协会出面进行了两次公开征求意见。第一次是2017年2月对行业内各个单位的公开征求意见，第二次是2017年5月对社会的公开征求意见。两次公开征求意见以及随后的两次研讨会为起草小组收集了许多有益的建议。在吸收这些建议的同时，起草小组还对《规范》（征求意见稿）的文字逐一进行了推敲，历经13次修改，力求将《规范》的内容表达的清晰准确，尽可能为采用的专业词汇明确其出处和用法，并在《规范》中逐一复核。

经过以上各个阶段的工作，在中国医药生物技术协会的领导下，在各方专家和行业骨干的帮助下，起草小组历时20个月，先后组织大小研讨会和调研会十余次，经80多次修改后形成了目前的《规范》。

三、主要内容

《规范》共分九章一百一十一条，按照细胞储存的工艺特点，提出了细胞库在各个方面和工艺环节应该遵守的质量管理原则。其中：第一章范围，主要阐明了本规范的制定目的和适用范围等；第二章引用文件，列举了制定本规范的主要依据；第三章术语和定义，对规范中使用的名词术语进行了解释；第四章基本要求，规定了细胞库需要建立的质量管理体系及策略，明确了对细胞库的工作区域、人员、设备、文件、卫生、安全等不同方面的基本要求；第五章细胞库的管理，明确了不同类型的细胞库或分级细胞库对储存细胞的质量要求；第六章细胞入库，阐明了细胞库在细胞来源、细胞接收和批准入库环节的质量管理；第七章细胞冻存，阐明了细胞库在储存细胞的深低温冷冻和深低温保藏环节的质量管理；第八章细胞出库，阐明了细胞库在出库批准、复苏、转移和运输环节的质量管理；第九章标识管理与追溯，明确了细胞库为储存细胞建立标识和追溯的质量要求。

四、特别说明

（一）关于细胞库的定义

世界卫生组织将细胞库（Cell bank）描述为：由一批分装在适当的容器（如安瓿瓶、冻存管）内的细胞组成，容器内细胞悬液的组分应在规定的储存条件下始终均一不变。在同一天，使用同样的方法、试剂和仪器从同一批细胞中获得和冻存的多个容器视为同一批次。该表述将细胞库定义为储存细胞的容器集合，而本规范是要对细胞库的质量管理进行规范，细胞库的实质更接近一个机构，包括了人、设施设备、储存的细胞、及其管理制度和记录，因此完成引用WHO的细胞库定义与本规范不尽相符。起草小组在查阅了国内外的资料后认为，全国科学技术名词审定委员会公布的细胞库定义：细胞库是长期保存有多种细胞系和细胞株的设施，这个定义更接近我国语言环境和细胞存储机构的实际情况。经过与相关专家的研讨，最终确定细胞库的定义为规模化、长期保存细胞的设施，以方便相关单位理解和执行本规范。

（二）关于《规范》的适用范围

广义的细胞库概念很广泛，因用途不同应有不同的质量管理要求。本《规范》仅适用于以治疗疾病或改善健康状况为目的，规模化、长期保存干细胞和/或免疫细胞的机构；脐带血造血干细胞库、生物制品生产细胞库等不适用于本规范，需参照国家相关规定进行管理。

（三）关于《规范》的内容

《规范》在起草之初，内容包括了细胞库的基本要求以及采集、接收、制备、储存、复苏、运输等全部环节的质量管理工作。考虑到细胞制备的相关质量管理内容大部分与干细胞制剂和免疫细胞制剂质量管理自律规范内容是一致的，在起草过程中，经过多次研讨后对内容进行了调整和删减，《规范》中关于采集、制备、包装等环节的管理要求都参照协会《干细胞制剂制备质量管理自律规范》《免疫细胞制剂制备质量管理自律规范》中相关要求，与GMP相关的要求都进行了缩略。主要内容按照细胞入库、冻存、出库、追溯的顺序撰写，以突出细胞库质量管理的特点。

中国医药生物技术协会标准

细胞库质量管理规范

Code for cell banking facility quality management

目次

前言 II

引言 III

1 范围 1

2 规范性引用文件 1

3 术语和定义 1

4 基本要求 3

5 细胞库的质量标准 8

6 细胞入库 9

6.1 细胞来源 9

6.2 细胞接收 10

6.3 入库放行 11

7 细胞冷冻与深低温保藏 11

7.1 冷冻 11

7.2 深低温保藏 11

8 细胞出库 13

8.1 出库批准 13

8.2 复苏 13

8.3 转移和运输 13

9 标识管理与追溯 14

前言

本标准按照GB/T 1.1—2009《标准化工作导则第1部分：标准的结构和编写》给出的规则起草。

请注意本文件的某些内容可能涉及专利。本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任。

本标准由中国医药生物技术协会制定，由中国医药生物技术协会实施。

本标准主要起草人：郭全义、王健、赵翔、陈阳、李俊、王晓明、王华、靳继德、赵师充。

本标准为首次发布。

引言

在我国，细胞治疗产业作为战略性新兴产业正快速发展，其增长热点覆盖了从细胞库到细胞制剂制备、细胞治疗技术研发等各个方面。其中，细胞库作为整个细胞治疗产业的上游，是细胞制剂研发制备与细胞治疗的基础。只有确立了安全、规范、稳定、可追溯的细胞库的管理，才能从源头保证整个细胞治疗产业的规范性和安全性。

当前，由于缺乏统一的行业标准和管理规范，各细胞库之间，或者细胞库与细胞制备机构或应用机构之间无法进行正常的评估和交流，一定程度上不利于细胞治疗产业的专业化发展，导致社会资源的重复投入和浪费。

为了适应我国细胞库产业的需要，进一步规范细胞库的质量管理，促进国际间同行的交流，有必要制定中国医药生物技术行业的细胞库质量管理规范。

细胞库质量管理规范

1 范围

1.1 本规范给出了在细胞从入库、冷冻、深低温保藏到出库的完整过程中防止病源微生物的引入和传播；避免污染、交叉污染、混淆、差错等风险控制措施，要求和建议,旨在确保细胞库的质量管理符合预定的用途和要求，保持贮存细胞的生物学效用和功能。

1.2 本规范适用于大规模、长期贮存干细胞和/或免疫细胞的机构；不适用于血库、脐血库、生物制品生产用的细胞库以及其他组织库和标本库。

2 规范性引用文件
下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。

GB/T 19000-2015 质量管理体系基础和术语

ICH质量风险管理Q9（ICH Draft Consensus Guideline Q9 Quality Risk Management）

AABB细胞治疗服务标准第7版（AABB Standards for cellular therapy services 8th Edition）

AABB细胞治疗服务标准第8版征求意见稿（AABB PROPOSED Standards for Cellular Therapy Services 8th Edition）

3 术语和定义
下列术语和定义适用于本文件。

3.1 细胞库 cell banking facility
规模化、长期贮存细胞的设施。

3.2 细胞制剂 cell-based medicinal products

以不同类型细胞为主要成分，具有明确生物学效应，符合相应质量及安全标准，用于治疗疾病或改善健康状况的制剂。

3.3 群体倍增水平 population doubling level；PDL

一个细胞系自开始体外培养至一段时间后的群体倍增数。群体倍增数应按下式计算：

式中：

——群体倍增数；

——该细胞系起始培养时的细胞数；

——该细胞系生长一段时间后的细胞数。

3.4 初级细胞库 pre-master cell bank

初级细胞又名细胞种子（cell seed），指来源于单一个体的组织或细胞，经过一定方式培养而成的、并经鉴定性质均一的细胞群体。初级细胞库是指分装于一定数量、并在一定条件下贮存初级细胞的容器集合。初级细胞库的贮存细胞经检定合格后可用于制备主细胞库。

3.5 主细胞库 master cell bank

由初级细胞库的细胞培养至特定倍增水平或传代水平, 经一次制备获得的、性质均一的细胞群体，分装于一定数量，并在一定条件下贮存的容器集合。主细胞库的贮存细胞经检定合格后可用于制备工作细胞库或细胞制剂。

3.6 工作细胞库 working cell bank

由主细胞库的细胞经培养至特定倍增水平或传代水平, 并经一次制备获得的、性质均一的细胞群体，分装于一定数量，并在一定条件下贮存的容器集合。工作细胞库的贮存细胞经检定合格后可用于制备细胞制剂。

3.7 供体 donor

提供细胞和/或组织的个体。

3.8 污染 contamination

在制备、取样、包装、贮存或运输等操作过程中，采集物、物料、细胞受到物理、化学或生物特性的杂质或异物的不利影响。

3.9 洁净区 clean zone

需要对环境中尘粒及微生物数量进行控制的房间（区域），其建筑结构、装备及其使用应当能够减少该区域内污染物的引入、产生、滞留和扩散。

3.10 隔离 quarantine

为了防止污染和/或交叉污染，将细胞或物料存放在规定的物理分隔区域内，或者用其他标准程序加以区别的操作。

3.11 深低温保藏 cryopreservation

在深低温（如液氮，-196℃）条件下保存活体细胞的技术。

3.12 冻存液 cryoprotectant

当与活细胞相结合时，能保护细胞在冷冻和复苏过程不受损害的溶液或试剂。

3.13 标识 label

粘贴或附着在对象上的用于区分不同对象的标记、注释或条码。

3.14 可追溯性 traceability

通过审查文件和记录，追溯所考虑对象如供体、受者、关键物料、关键设备、操作流程、细胞、样本或服务等的历史、应用情况或所处位置的能力。

3.15 供应商 supplier

物料、设备、仪器、试剂、服务等的提供方，如生产商、经销商等。

4 细胞库的基本要求

4.1 质量管理体系

4.1.1 应建立与细胞贮存相符的质量管理体系，包括但不限于：

a) 制订质量方针和质量目标；

b) 建立贮存各个环节中细胞、采集物或关键物料的质量标准；

c) 设立独立的质量管理部门，负责参与所有与质量有关的活动；

d) 明确各个部门的质量管理要求；

e) 定期检查质量管理体系的有效性和适用性。

4.1.2 应建立并实施质量保证和质量控制体系，包括但不限于：

a) 取样、样品、样品贮存、环境监测等管理；

b) 质量控制中心的管理；

c) 批准和放行的管理；

d) 深低温保藏稳定性的考察；

e) 确认和验证；

f) 变更控制；

g) 内部审核和外部审核（含供应商评估）；

h) 质量回顾分析；

i) 质量风险管理；

j) 偏差处理；

k) 纠正措施和预防措施；

l) 不合格品控制；

m) 投诉与不良反应的管理。

4.1.3 如涉及委托其他机构进行采集、培养、检验、运输或废弃物处理等工作，应建立并实施对所委托工作的质量管理体系，内容包括但不限于：

a) 所委托工作的质量要求；

b) 评估受委托机构的质量体系是否满足所委托工作的质量要求；

c) 委托双方的质量管理职责；

d) 委托协议、通知和其他相关文件的管理；

e) 变更控制；

f) 委托工作中的交接和检验。

4.2 岗位职责和人员管理

4.2.1 应明确规定与细胞库质量有关的部门和岗位职责；

4.2.2 应为各个岗位配备足够数量并具有相应资质（职称、学历、培训和实践经验）的专业操作人员和管理人员。如个别岗位职责需委托他人，受委托人应同样满足该岗位职责的资质要求，委托人仍然承担最终责任；

4.2.3 应对与细胞库质量有关的所有人员进行与岗位要求相适应的培训和继续教育培训。

4.2.4 关键人员应至少包括质量管理负责人和细胞操作负责人。质量管理负责人不得与细胞操作负责人兼任；

4.2.5 关键人员应为全职人员，应具有与职责相关的专业知识，同时应具有5年以上相关工作经验或接受过相应的专业培训，应能够履行职责要求。

4.3 设施和功能区管理

4.3.1 应根据细胞贮存的质量要求对细胞库的选址和内、外环境进行管理：

a) 应建立在自然环境良好的区域，应远离空气污染、水质污染或病原微生物（含未知或无检测手段的病原微生物）丰富的场所，应远离振动或噪声干扰的区域；

b) 应进行环境风险评估；

c) 细胞库的内环境应清洁，地面、路面及运输等不应对细胞的加工和贮存造成污染。

d) 建筑物应布局合理，间距恰当，人流、物流应不穿越或少穿越。

e) 应建立并实施防虫、防鼠、防花粉等措施，防止无关动植物进入关键区域。

4.3.2 应根据细胞贮存的要求对细胞库的设施进行管理：

a) 应有满足要求的面积。

b) 应设置功能区，功能区可包括细胞操作区、质量控制区、深低温保藏区、医疗废物存放区和其他辅助区等。各功能区应有独立的空间、设施和设备。

c) 功能区的设计、建造、运行和维护应满足细胞贮存的要求，应能防止污染、交叉污染、混淆和差错，应便于清洁、操作和维护。

d) 应采用持续供电系统和集中供氮系统，实现连续和稳定地提供电力和液氮，确保深低温保藏条件长期稳定。

4.3.3 细胞操作区应设立洁净区，洁净区的设计、建设、管理、进出、使用、清洁、消毒、环境检测等参见《药品生产质量管理规范》无菌药品附录。

4.3.4 与贮存质量相关的、在非完全密封状态下的细胞操作应在B级背景下的A级洁净度级别进行，包括：

a) 细胞的取样和分装；

b) 与细胞直接接触且无法高温灭菌的试剂的配制、分装和过滤除菌，如冻存液的配制、分装等；

c) 与细胞直接接触的器具和包装材料灭菌后的装配；

4.3.5 质量控制区应与细胞操作区和深低温保藏区物理隔离，应设有醒目标识。

4.3.6 质量控制区内的细胞接收室、无菌检查室、特定病原体携带样品操作室应采用独立通风系统。

4.3.7 深低温保藏区内的环境、通风、照明和空气指标（包括氧分压)应符合液氮安全存放要求和安全操作要求；应装备空气成分自动监测和报警系统。

4.3.8 深低温保藏区内的地面应耐压、耐冻、防滑。

4.3.9 医疗废物存放区应设在远离其他功能区、可封闭、能耐受清洗和消毒的独立设施中。

4.4 物料和设备管理

4.4.1 应对物料和设备进行管理。管理的范围包括但不限于：

a) 物料的评估（含供应商评估）、采购、抽样、检验、标识、存放、领用等工作；

b) 设备的采购、安装、确认、标识、使用、清洁、校验、维修等工作；

c) 电子设备的设计、安装、标识、校验、维护等工作；

d) 应用软件的设计、安装、备份、维护等工作。

4.4.2 所使用的冻存材料和试剂包括但不限于：

a) 冻存管、冻存袋等接触细胞的内包装材料；

b) 配制冻存液的试剂；

c) 配制冻存液、重悬细胞、分装细胞以及采样等操作中所使用的器材；

d) 贮存工艺中与质量标准相关的试剂和物料，如检测用试剂等。

4.5 卫生和安全管理

4.5.1 应根据细胞贮存的质量要求对工作人员的安全、健康、卫生及良好行为规范进行管理：

a) 应对专业操作人员进行安全教育，培训合格后方可上岗操作；

b) 应对可能影响贮存质量的功能区域设立人员准入制度和登记制度；

c) 应对可能直接接触细胞或采集物的专业人员进行上岗前健康检查和年度健康检查以决定是否可以上岗或继续任职；

d) 应建立特定功能区域内的人员卫生要求和良好行为要求；

e) 应建立进入特定功能区域前的人员卫生检查制度；

f) 应在各个功能区内配备必要的防护措施；

4.5.2 应对特种设备、危险品等进行管理，包括但不限于：

a) 对特种设备、容器或运输工具的安装、确认、检验、使用、维护等参见《国家特种设备安全管理法》。

b) 对麻醉药品和精神药品、化学品及危险品的使用和管理参见《危险化学品安全管理条例》、《麻醉药品和精神药品管理条例》。

c) 。

d) 对医疗废物的管理，参见《医疗废物管理条例》。

4.5.3 应建立并实施针对断电、自然灾害、生物危害、化学危害、人员意外伤害、设备故障或者其他突发性事件的应急预案的标准规程，应按照预案的内容定期组织人员培训和演习，应定期修改和更新应急预案。

4.5.4 应建立液氮发生泄漏，或者液氮设备发生故障或破损等事故的应急预案，应配备备用的液氮深低温保藏设备。

4.5.5 应急预案的内容应包括但不限于：

a) 制定事故报告方式和内容以及安全防护措施；

b) 确定联系人和联系方式，以便出现紧急状况时及时到场进行维护；

c) 根据紧急状况和事故类型制订应急事故处理方案；

d) 次生伤害的预报和预防；

e) 配置备用的设备、空间和转运工具；

f) 应及时、准确地报告相关部门名称；

g) 书面事故结论的格式和存档方式。

4.6 文件管理

4.6.1 应建立文件管理的标准操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。

4.6.2 应建立书面的质量管理文件（包括质量标准、质量管理文件、标准操作规程等）。文件应经过质量管理部门的审核，并由适当的人员签名和注明日期。

4.6.3 使用电子系统进行管理时，应制定电子系统的管理规范，规范电子系统的开发、安装、人员培训、数据完整性的监控、系统维护、备份等工作。

4.6.4 应记录与细胞库质量管理有关的每项活动。记录应能保证细胞库的质量控制和质量保证等活动可以被追溯。

4.6.5 记录的内容应符合现行的质量管理体系，应由各项工作的操作者及时按照实际情况填写。

4.6.6 纸质记录应准确、清晰并有电子备份。用电子方法贮存的记录应定期建立纸质备份。

4.6.7 贮存细胞的记录应包括但不限于接收记录、培养记录（如适用）、分装记录（如适用）、冻存记录、检验记录、贮存细胞的入库放行记录、出库批准记录，细胞来源机构提供的记录（如采集记录、供体健康筛查等）、关键物料设备的供应方提供的记录（如质量分析报告等）、物料的检测记录、细胞库与合作方或者客户之间的协议等。

4.6.8 贮存细胞的记录和备份（含电子记录和电子备份）应保管到该批细胞被使用或处理后的30年。细胞库其他一般工作（如质量控制、员工培训、机构管理等）的记录和备份（含电子记录和电子备份）应保管30年。在整个保管期限内应定期对记录的保管情况进行检查。

4.6.9 细胞库与合作方或者客户之间应签署协议以明确各方职责。细胞库应建立协议的标准规程。

4.6.10 应建立通知的标准规程，当细胞接收、细胞冻存、细胞转移或运输等过程中出现异常或特殊情况，导致或可能导致该份细胞不符合质量标准或者预定用途时，细胞库应通知受影响的机构或个人。

4.6.11 对外界（包括供应方、使用方以及专业医护人员等）提供的说明材料应具合法性。说明材料中关于治疗的内容应遵守相关法规，并经过细胞库负责人的审查和批准。

5 细胞库的质量要求
5.1 应根据每种贮存细胞的制备阶段、生物学特性、贮存目的和预定用途建立相适应的细胞库质量标准，并根据每种贮存细胞的质量标准制定检测要求，并实施相应的检验项目。
5.2 干细胞库：可根据贮存细胞的质量标准进行分级管理，分级可包括初级细胞库、主细胞库和工作细胞库。
5.3 初级细胞库：初级细胞库的细胞应在B级背景下的A级洁净等级下分离或制备后获得。