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找色谱造假漏洞的思路是：明修栈道暗度陈仓。造假修改之处一般比较完美，不容易发现，但是记录的相关性往往考虑不周全，从这方面入手，旁敲侧击，间接证明造假。比如，检查连续打印图谱的纸张质地、油墨深度，能推测出某一张图谱不是一个时间做出来的。再比如，稳定性试验有关物质的风面积越来越小，你敢说你不是造假。再再比如，天平使用活页记录，十有八九是为了造假方便。再再再比如，我拿一套图，让操作人员在电脑中点开，如果你是从好几个文件夹中点开的，那么你造假不够熟练。再再再比如，看见草稿纸我就认为你造假。
1.对人工牛黄成品及原辅料检验所用的紫外-可见分光光度计工作站进行核查，发现其工作站的系统时间有反复修改的痕迹。（白云山东泰商丘药业有限公司）
点评：查造假的最简单的技术方法是“查排序”，进样时间很难安排的很perfect。根据出峰时间和进样时间可以很轻松的查出造假。So easy！
2.在岛津LC-10AT的实验日志中发现修改检验日期的痕迹。①2015年10月11日后，出现2015年9月29日的地巴唑（批号：1309-3、1109-1、1209-8、1209-9、1209-10）稳定性考察有关物质项的检测记录。②2015年12月17日后，出现2015年4月16日的食母生片精密度、耐用性等项目的检测记录。（上海青平药业有限公司）
点评：检查天平的使用日志、标准品领用记录等可能会有惊喜，因为色谱造假技术难度大且成本高。
3.岛津LC-20AT存在图谱删除现象，且未说明原因，包括：①地巴唑（批号：1406-1）有关物质检查项目下编号为15、16图谱被删除。②以盐酸普罗帕酮为标记物的固体制剂生产设备清洁验证中，2015年6月16日的系统适用性试验有四张图谱被删除。（上海青平药业有限公司）
4.检验记录不真实。①涉嫌套用图谱和检验数据，如不同批次蔗糖（批号分别为：130709、150301、150801）红外光谱图谱一致；不同批次地巴唑原料（批号分别为131201、150401）检验数据完全一致。②涉嫌编造检验数据，如批号为130308的地巴唑样品检验报告书有3个电子版，如130308.doc、130308甲1.doc、130308甲.doc），报告内容除成品数量不同外，其它数据完全一致。（大同市云岗制药有限公司）
点评：判断“克隆图”的方法是看色谱峰的参数，峰面积、风高等参数小数点后七八位都一样，那么恭喜你，中奖了，这就是克隆图。
5.部分检验记录无复核人签字，抽查野菊花（批号150702）药材检验记录，未见高效液相纸质图谱，经查询电子图谱，发现检验人员选择性地采用实验数据，未如实记录。抽查蔗糖（批号151001）检验记录，无检验用标准硫酸钾溶液、草酸铵试液、标准钙溶液等试液的配制记录，现场也未见上述溶液及配制溶液所用试剂的实物。（广西忠宁制药有限公司）
6.灵芝孢子粉胶囊（批号：160303）批检验记录报告日期为2016年4月18日，相应的原始记录检验日期多处修改。（芜湖博英药业科技股份有限公司）
7.涉嫌编造检验记录。①批号为150601和150604柴胡饮片含量检验数据完全一致；黄芪、黄芩、刺五加药材与饮片检验数据完全一致；②企业生产的刺五加、黄芪、黄芩、柴胡等中药饮片检验记录中没有相应的中药材和中药饮片检验图谱；③在企业化验室未见有生产中药饮片的对照品、对照药材，现场看到的黄芩苷对照品溶液、柴胡皂苷a、d混合液未标示配制日期。（黑龙江鹤祥春中药饮片有限公司）
8.生产记录、检验记录和物料记录等涉嫌造假。在穿心莲饮片“预处理工序记录”和“提取、浓缩工序生产记录”中，操作人员覃某的签名字样出现3种完全不同的笔迹，造假痕迹明显。该企业不具备乳香、太子参、穿心莲三种药材全检条件，但企业检验报告书均显示进行了全检。乳香未购入做鉴别所需的对照品，也不具备含量测定所需的气象色谱仪；太子参现场未见检验用对照品，也无对照品的购入、使用记录，其含量测定图谱存在一图多用的现象；穿心莲现场未见检验用对照品，也无对照品的发放记录，其含量测定图谱同样存在一图多用的现象。该企业化验室主任周某于2015年2月26日入职，但乳香20150210批次的《原药材检验报告书》的复核人为周某，签发日期为2015年2月13日，时间上明显不符。（贵州寿仙药业有限公司）
9.在数据管理方面存在缺陷。如SPX-250B-2型生化培养箱性能再确认中的温度检测电子数据未进行备份：高效液相色谱仪、原子吸收仪工作站虽设定密码，但密码在仪器操作人员中共同使用，无法防止电子数据被修改或删除；SZA620型热风循环干燥机再验证报告[PQP-0712(002-003)]所附原始记录中，悬浮粒子测定数据非原始打印数据（为手工抄写），细菌内毒素原始测定数据未归入报告中。（哈尔滨圣泰生物制药有限公司）
10.该企业用于检验的高效液相色谱仪和紫外可见分光光度计未设置使用权限，计算机系统和仪器工作站同时均反映计算机系统时间日期有改动现象；电子实验数据也未进行备份。（辽宁玉皇药业有限公司）
点评：不同工作站有不同的备份方式，有的有一键备份功能。
11.经检查组对企业电脑进行数据恢复，进一步检查发现该企业分别于2014年和2015年生产促肝细胞生长素溶液7批和16批，但企业无法提供相应的批生产、批检验等原始记录，生产过程无法追溯。（哈高科白天鹅药业集团有限公司）
12.两台高效液相色谱仪（HPLC）未安装审计追踪功能，未设置登录用户及权限，计算机操作系统时间有修改痕迹。①编造HPLC的电子数据。检查发现实验室的两台HPLC中存有批号为140701、140901、141201、141202、150201等5批促肝细胞生长素提取物溶液图谱。②篡改紫外分光光度计（UV）的电子数据。将140701批促肝细胞生长素提取物溶液的UV数据修改后，用于141202批。（哈高科白天鹅药业集团有限公司）
点评：国产HPLC工作站的出样时间是采集系统时间，进样时间不是采集系统时间。国产工作站没有审计追踪功能，但是有系统日志。系统日志能记录哪天进了哪个样品，修改系统时间进样是能被发现的，但是系统日志是可以删掉的。
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13.质量控制方面存在问题。该企业高效液相色谱、气相色谱未设置分级操作权限账户，检验数据的安全性难以保证；批号为361503014的甘露醇未按质量标准对有关物质项进行检测。（陕西医药控股集团生物制品有限公司）
14.原药材检验记录不真实。该企业2013年至2015年共购进黄芩原药材7批，调取该7批检验原始记录，发现其中两批黄芩原药材（Y-011-141201、Y-011-151101）的图谱与另外两批黄芩药材（20130413、Y-011-140401）图谱高度一致，涉嫌修改时间和套用图谱。（石药集团河北永丰药业有限公司）
15.修改数据。①Thermo HPLC（型号：ultimate-3000，编号A-04-07-21）数据库显示，150601批次盐酸氟哌噻吨原料药的杂质A进行了多次测定，其中2015年6月27-28日（工作站显示的进样时间）测定的样品检测结果合格，HPLC图谱被该批次检验记录采用，但检验记录中打印的图谱显示，对照溶液、供试品溶液和溶剂的测定时间均为2015年6月26日13：59。②Thermo HPLC（型号：ultimate-3000，编号A-04-07-21）工作站的电脑存在更改系统时间问题。例如，（1）系统时间从2015年7月17日更改为2015年7月6日，2015年7月6日对150701批次氟哌噻吨美利曲辛片含量均匀度进行测定；（2）系统时间从2015年7月13日更改为2015年6月21日，2015年6月21日对氟哌噻吨中间体进行测定；（3）系统时间从2015年7月12日更改为2015年6月27日。③“150601盐酸氟哌噻吨杂质A”序列显示，“氟哌噻吨混合对照”两次进样的时间分别为2015年6月27日的15：31和15：35，与每针30分钟的运行时间相矛盾。（海南益尔药业有限公司）
点评：有些色谱工作站禁止更改系统时间。那么魔高一尺道高一丈，先把工作站卸载了，再修改系统时间，再安装工作站。
16.检验记录涉嫌造假，仪器使用日志不真实。在该企业液相工作站打印出的精制冠心片药粉液相色谱图，批号为20130301、20140501、20140801、20140802、20150901样品液相色谱图高度一致，涉嫌一图多用的数据完整性问题。（吉林省辉南三和制药有限公司）
17.奥拉西坦成品原始检验记录中采用红外光谱仪鉴别时，选择性的采用仪器内保存的工作对照品图谱比对作为检验结果进行判定；检验用高效液相色谱仪、气相色谱仪，多人共用登录密码，无权限受控，缺审计追踪等功能，不能确保图谱、数据的完整性。（湖南健朗药业有限责任公司）
点评：审计追踪有不同级别。最严格的审计追踪会监控电脑中所有文件的删除。
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医药改革新形势下药品技术转让的风险分析及应对策略
Risk Analysis and Strategies for Pharmaceutical Technology Transfer under Drug Reform
朱 虹，刘兰茹，韩 月，张 颖，李章明
(哈尔滨医科大学，黑龙江哈尔滨 150086)
摘要：分析医药改革新形势下药品技术转让的风险，并提出应对策略。利用文献研究、案例分析等方法，对药品技术转让的风险进行系统分析，并结合现阶段医药改革背景，针对性地提出风险防控的措施。结果显示，药品技术转让过程中存在政策风险、法律风险、市场风险及技术风险，药品技术转让双方应从适当改革药品技术转让方式等方面加以应对，规避或防控风险。
关键词：药品技术转让；风险分析；风险防范；医药改革；社会与管理药学
近年来，在国家创新政策的引导下，医药科技发展日新月异，医药行业新药研发的速度不断加快。药品技术转让相关政策实施后，药品技术转让的数量和质量不断提升，许多药品研发机构、生产企业通过这种方式实现了技术与产业的对接，在一定程度上增强了企业的竞争力，提高了行业集中度，优化了药品技术资源的配置。然而，，要求药品技术转让须经过注册审批，这就使本身存在风险的技术转让过程的不确定性进一步增加，各种风险导致的技术转让纠纷也屡见不鲜。因此，企业应当对药品技术转让过程中的风险进行识别、分析并采取防范措施，才能顺应国家药品审评制度的改革，合理规避风险，保障切身利益，提高药品和企业的竞争力。
1 药品技术转让发展现状
近几年药品技术转让十分活跃，如图1 所示，2011 至2015 年间，药品技术转让交易逐年增加，2016 年仅3 个月就进行了100 余项药品的技术转让，其中药品批件的数量大幅增加。“十三五”期间，新药研发会进入一个新的阶段，势将加速我国医药产业的发展变革。随着药品技术转让的数量和质量不断提升，药品技术资源的转让与转化在我国制药产业新一轮产业结构调整中将发挥积极的促进作用。
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2 医药改革新形势下药品技术转让的风险分析
2.1 风险分析是药品技术转让框架的重要组成部分
一个成功的药品技术转让包括：①明确、恰当的目标；②合理、完整的过程；③正确、高效地执行。如图2 所示[1]，一个完整的技术转让框架包括了以下内容：决策机构、组织机构、项目管理、供应链管理、流程管理、通信系统和文件系统、缺口分析及风险管理、质量保证及规章标准，用以支持技术转让顺利进行，并完成既定目标。
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其中，风险分析是技术转让是否成功的重要因素之一。如果不能识别、评估技术转让项目可能存在的风险，不能认清企业及产品的现状，该技术转让项目的效率就会降低。
2.2 医药改革新形势下药品技术转让面临的风险
2.2.1 政策风险
如图3 所示，2016 年3 月中国医学科学院药物研究所发布的药品技术转让项目共计38 项，进展状态均为临床前研究，注册分类均为化学药品，其中化药6 类居多，占39.47％。可见，仿制药技术转让已经成为药品技术转让的重要组成部分。
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2.2.2 法律风险
2.2.2.1 合同风险
(1) 药品技术权利归属问题
药品技术的证明文件可以是多个不同主体共同所有，且不限于药品生产企业，因此，当转让方转让的药品或者技术成果并不属于转让方单独享有而是和其他人共有时，必须要获得共有权人的同意，才能实施转让，在共有权人没有同意的情况下，该转让方无权转让[2]。药品技术权利的归属是技术转让能否顺利进行的首要问题，也是技术转让合同各方争议的常见法律风险[3]。
(2) 合同条款不明确
合同条款不明确是技术转让时较为常见的法律风险，合同条款细节的签署对转让方与受让方均具有法律效力，因此，在药品技术转让合同中应当注重约定使用该药品技术的范围，保证该技术的实用性、可操作性等，维护合同主体的正当权益。
(3) 未按合同履约
违约行为的固定，保密义务承担，转让收益的约定，验收条款的约定，这些都是影响合同是否能够履行的相关因素[2]。
2.2.2.2 专利风险
专利权、专利申请权属于药品技术资源，专利权具有时间性、独占性等特点，对药品研发机构、生产企业的利益影响很大，因此，分析药品技术转让中的专利风险十分必要。
首先应理清专利权归属问题，如前所述，在取得专利权全体共有人的同意后方能签订技术转让合同。此外更重要的是应当警惕专利侵权的风险，如果转让的药品技术被其他企业申请了专利，不仅涉嫌违法侵犯他人的专利权利，而且会大大降低其市场价值。如果专利权利受到他人侵犯时，利害关系人或者专利权人可向人民法院起诉，当然也可以通过专利工作部门解决[5]。
2.2.3 市场风险
2.2.3.1 一种资源多次转让
药品技术资源可能是一个品种、一种技术、一个工艺，在转让过程中，如果出现“一种资源多次转让”的情况，势必会导致受让方的利益损失。如药品技术转让后，受让方申请新的药品批准文号，而转让方原药品批准文号并没有注销，进行了二次转让。这种风险多见于仿制药领域。
2.2.3.2 重复申报导致不通过审批的风险加大
以化学药品为例，如图4 所示( 数据来源：《药品审评报告》)，近年来药品注册申报数量不断增加。如表1 和表2 所示( 数据来源：《药品审评报告》)，化药仿制药重复申报情况较严重，化学药品审评不批准的数量有所上升，其中验证性临床及仿制药申请不批准数量居多。可见，重复申报导致审批不批准的风险加大，同时，药品技术价值也会因同类竞争产品注册申报数量的增加而降低。
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2.2.3.3 药品技术转让和引进的消化吸收情况不理想
制药企业技术的转让和引进是一个持续的过程，先进技术能不能为我所用，关键在于转化和引进之后的消化吸收能力[6]，消化吸收能力强，将会促进企业的自主创新研发，如果消化吸收能力不佳，势必影响药品技术的市场化和产业化。根据我国2014 年《中国高技术产业统计年鉴》提供的数据，对消化吸收经费支出和引进技术经费的支出比例进行统计，考察医药制造业的引进技术消化吸收能力，结果见表3。
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2.2.4 技术风险
2.2.4.1 技术资料的真实性、完整性问题
药品技术资料包括处方工艺、药学研究以及临床试验研究资料等，作为技术资源的载体，是药品技术转让申报的重要内容之一。如果转让方转让的药品技术的真实性、可靠性、有效性存在一些疑问，可能会导致该转让无法得到审批，或者无法实现工业化生产的目的。如北京某医药公司进行资料申报，但国家有关部门在审评时发现，该药的药学试验资料中有同样的4 个峰值，因此认为资料不真实，没有批准该药物的注册[2]。
2.2.4.2 技术转让的条件限制
药品技术转让是在一定条件限制下进行的。在生产技术转让中，如果受让方的实际生产条件与转让方申报时条件达不到一致，便会影响转让程序的进行，存在不同意转让的风险，使技术转让双方蒙受损失。
由于技术转让条件的严格限制所导致的风险主要包括：①生产实现风险：生产工艺控制难度大，受让方缺乏相关经验、转让方多年未生产或从未进行过工业化生产、处方工艺可行性不明确、受让方和转让方的生产规模不匹配等；②变更控制风险：转让时发生类似重新设计处方工艺的显著变更、原料药转让时变更关键工艺步骤的工艺参数、操作方法、工艺复杂制剂或特殊制剂非关键辅料或工艺参数变更、普通制剂转让时药品处方、生产工艺等发生常规变更、原料药转让时工艺步骤的工艺参数、操作方法等变更等；③质量对比缺陷：无对照药品或对照药品选择不恰当、质量对比方法不合适或未经验证、重要质量指标未比较等。
2.2.4.3 技术转让的药品品种限制
《药品技术转让注册管理规定》除规定了新药技术转让及生产技术转让的注册申报条件等，也对药品技术转让的药品品种做出了禁止性、制性规定及不予受理或不予批准的情形，在技术转让的过程中，应注意避免违反规定的要求。
3 医药改革新形势下药品技术转让风险的应对策略
面对药品技术转让中的政策风险、法律风险、市场风险、技术风险，药品技术转让双方应从以下几方面加以应对，规避或防控风险。
3.1 适当改革药品技术转让方式
以新药技术转让为例，药品临床批件或新药证书的转让费用，远不能弥补因技术转让而失去的新药技术成果的最终市场权益，研发主体通常因此丧失了创新研发的积极性，仅通过开发“短平快”且缺乏自主创新性的变形产品，分阶段多次转让、快速获利；受让方也只获得了最终产品，却无法完全掌握药物研制过程中的专业技术信息，因此难以对受让技术进行再创新[8]。
3.2 规定时限内完成仿制药一致性评价
如果技术转让的药品属于未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，应注意在规定的时间期限内开展质量和疗效的一致性评价。化学药品新注册分类实施前批准上市的其他仿制药，自首家品种通过一致性评价后，其他药品生产企业的相同品种原则上应在3 年内完成一致性评价[10]。同时，应注意采用CFDA 发布的标准的评价方法和技术指导原则，规范化地完成一致性评价工作，以便顺利获得注册审批。
3.3 尽职调查、严格审查、防范风险
3.3.1 审查转让方主体资格
药品技术转让合同合法有效的前提之一是合同主体资格符合要求。要审查技术转让的转让方资格，应为《新药证书》的所有署名单位，并审核转让方的证明性文件，包括《专利证书》、《新药证书》或《药品注册批件》、《药品生产许可证》变更记录页、质量标准等[5]，并核实药品技术在药品监督管理部门、工商行政管理部门等审批机关备案情况，进而确保技术转让的合法性、真实性以及有效性。
3.3.2 审查药品技术资源的法律状态
审查拟转让的药品技术资源的权利归属，是否归属多个不同主体共同所有，当转让方转让的药品或者技术成果并不属于转让方单独享有，而是和其他人共有时，必须要获得共有权人的同意。审查拟转让的药品技术资源的专利状态，是否征得专利权全体共有人的同意。警惕专利侵权的风险，是否存在侵犯他人专利权或被他人侵犯专利权的情形。
3.3.3 审查药品技术转让的限制条件
在开展药品技术转让时，应当审查该项目是否属于可转让药品技术范围，否则后续工作无任何意义。为规避技术风险，也应当审查是否在规定的条件下进行药学研究( 处方、工艺、质量标准、稳定性试验等)。如在药品生产技术转让中，一般不允许变更原料药的起始原料、试剂级别、生产设备、生产工艺和工艺参数，也不允许变更制剂处方中原料药、辅料的来源、种类及用量、还有生产工艺和工艺参数，且对生产规模也提出了要求[11]。
3.3.4 审查药品技术转让资料的真实性、完整性
技术转让注册管理的重要依据，也是药品技术资源转移的主要载体，资料的真实、完整、准确是保证药品技术转让成功的前提。因此，应当审查药品技术转让资料的真实性、完整性，以防范和控制可能发生的风险。
3.4 评估药品技术资源的可实施性及市场价值
药品技术资源的可实施性要求能够进行批量生产、市场转化，同时，应当考虑药品技术资源的市场价值，其因素包括是否经过多次转让、竞争产品注册申报数量、转化之后的消化吸收能力、可能创造的经济效益、市场范围等，需要通过广泛的途径收集数据进行风险分析，综合多方资料进行评估。
3.5 合同中明确约定利益相关内容
签订药品技术转让合同时，为了规避风险，应对利益相关内容做出明确约定：技术的内容、范围和要求；履行的计划、进度、期限、地点、地域和方式；技术情报和资料的保密；风险责任的承担；验收标准和方法；价款、报酬或者使用费及其支付方式；违约金或者损失赔偿的计算方法；解决争议的方法等。应当具体、详细地约定药品技术“验收标准和方法”，“转让方应当将转让品种的生产工艺和质量标准等相关技术资料全部转让给受让方，并指导受让方试制出连续3 个生产批号的合格质量的样品，保证技术的实用性”，避免发生歧义[12]。
4 结语
识别、分析药品技术转让的风险，厘清技术转让的各个环节，制定相应的风险防范措施，有助于提高技术转让的成功率，使企业适应医药改革的政策环境。同时，有利于解决闲置资源的浪费问题，加快我国医药技术产业化的步伐，促进我国医药技术不断创新，药品质量不断提高，对优化医药资源配置产生积极的影响。
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