【药物警戒】药物警戒,3药品上榜,或涉国内70馀家药企

导读

近日，，指出：

1.含左炔诺孕酮的药物可能与肝酶诱导剂联合使用降低药效；

2.2%利多卡因凝胶婴幼儿严重副作用的潜在风险；

3.甲巯咪唑与横纹肌溶解症警示了较为严重副作用的风险，值得引起重视。

目前，在我国市场上，警戒快讯提到的产品预计在我国合计市场销售额在10亿元人民币左右。其中销售量较大的是左炔诺孕酮，目前零售终端市场销售额预计达5亿元左右，利多卡因凝胶和甲巯咪唑销售额均相对较小，零售终端市场销售额均在1-2亿元。

其中，国内左炔诺孕酮有生产批文的企业有21家药企；国内利多卡因凝胶有生产批文的企业有35家药企；国内甲巯咪唑有生产批文的企业有17家药企。

含左炔诺孕酮的紧急避孕药与肝酶诱导剂联合使用可能降低紧急避孕效果

左炔诺孕酮（LNG)为全合成的强效孕激素，由德国先灵公司开发后上市，现在是拜耳公司旗下的品种，在全球孕激素处方药市场中位居第二，商品名为Mirena。左炔诺孕酮埋植剂在欧洲上市后，现已被多个国家批准使用，是国内外应用最广泛的一种口服避孕药。

细胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶诱导剂，主要包括癫痫（如类、扑米酮、苯妥英、卡马西平）、结核病（如利福平、利福布汀）、HIV（如利托那韦、依非韦伦）、真菌感染（如灰黄霉素）与含左炔诺孕酮的紧急避孕药联合使用，可增加左炔诺孕酮代谢，降低左炔诺孕酮的血药水平，从而导致紧急避孕效果下降。此外也指出。含有圣约翰草（贯叶金丝桃）的草药也能降低左炔诺孕酮水平。

根据CFDA查询得知，在我国内上市的左炔诺孕酮厂家超过20家，其中不乏进口企业拜耳这样的巨头，同时也有国内知名上市公司的企业如仙琚制药、华润双鹤（紫竹药业毓婷）、人福医药等，是左炔诺孕酮主要企业。据笔者估计，目前这些企业该品种零售终端市场销售额均超亿元人民币。国内左炔诺孕酮有生产批文的企业如下：

利多卡因凝胶婴幼儿严重副作用的潜在风险

国际医学文献综述显示，。在FDA报告的年龄为5个月至4岁婴幼儿中，2％利多卡因凝胶与严重副作用（癫痫、重度脑损伤、心脏问题及死亡）相关。在我国，利多卡因凝胶有林可霉素利多卡因凝胶、复方甘菊利多卡因凝胶和盐酸利多卡因凝胶三个产品，涉及厂家超过30家。其中林可霉素利多卡因凝胶复方OTC甲类产品，甘菊利多卡因凝胶和盐酸利多卡因凝胶分别是史达德大药厂和华润紫竹药业有限公司的产品。其目前，我国利多卡因凝胶生产销售的厂家不多，目前主要有上海医药旗下上海新亚药业闵行药业有限公司，目前市场销售额在4000万元左右，其他厂家相对较少。国内利多卡因凝胶有生产批文的企业如下：

甲巯咪唑引起横纹肌溶解症的副作用

截至2015年9月1日，，实际为19例）横纹肌溶解症与甲巯咪唑相关的个例报告，尽管19例报告中的6例有其他疑似药物，但甲巯咪唑似乎是最能解释此6例报告中的2例以及其他13例（甲巯咪唑是唯一的疑似药物）的原因。目前在我国生产销售该品种资格的企业近20家，其中以甲巯咪唑片为主。既有原研厂家默克雪兰诺，也不乏一些上市公司生产销售该产品，如上海医药的子公司上海信谊天平药业、赤峰蒙欣药业有限公司，天津天药药业股份有限公司等。此外还有贵州圣济堂制药有限公司和齐鲁制药有限公司的独家剂型。我国甲巯咪唑市场基本由原研厂家默克雪兰诺主导，预计零售终端市场销售额在1.5亿元左右，其他厂家大多在千万元以下。国产企业也国内甲巯咪唑有生产批文的企业如下：

附件

药物警戒快讯 2016年第10期（总第162期）

英国警示含左炔诺孕酮的紧急避孕药与肝酶诱导剂联合使用可能降低紧急避孕效果

2016年9月15日，英国药品和医疗产品管理局（MHRA）网站发布消息，提示肝酶诱导剂，主要是细胞色素P450 3A4（CYP3A4）酶诱导剂，与含左炔诺孕酮的紧急避孕药联合使用，可增加左炔诺孕酮代谢，降低左炔诺孕酮的血药水平，从而导致紧急避孕效果下降。用于治疗下列疾病的药物含有能降低左炔诺孕酮水平的肝酶诱导剂：癫痫（如类、扑米酮、苯妥英、卡马西平）、结核病（如利福平、利福布汀）、HIV（如利托那韦、依非韦伦）、真菌感染（如灰黄霉素）。含有圣约翰草（贯叶金丝桃）的草药也能降低左炔诺孕酮水平。酶诱导剂停用后，CYP3A4酶水平升高可持续长达4周。

MHRA对医护人员的两条最新建议：
　　1、对于寻求紧急避孕的妇女，若在过去4周内使用过CYP3A4酶诱导剂的，应该优先采用非激素类紧急避孕措施如宫内节育器。如果此法不可行，则使用双倍左炔诺孕酮常规剂量，即从1.5毫克提高至3毫克。
　　2、向此类妇女提供关于不受肝酶诱导剂影响的、有效的长期避孕方法的建议。建议她们进行孕检，以排除使用含左炔诺孕酮紧急避孕药后怀孕。如果确定怀孕，建议她们及时就医。
　　上述建议与英国性与生殖健康专家提出的现行指南一致，且对处方药和非处方药均适用。左炔诺孕酮紧急避孕药已经更新说明书包含了此项建议。

（英国MHRA网站）

加拿大警示2%利多卡因凝胶婴幼儿严重副作用的潜在风险

2016年8月29日，，警示2%利多卡因凝胶婴幼儿严重副作用的潜在风险。近期，，旨在评估使用利多卡因凝胶剂导致婴幼儿严重副作用的潜在风险。在此之前，美国食品药品监督管理局（FDA）曾发布安全性公告，表明利多卡因凝胶剂不应用于治疗婴幼儿出牙疼痛。FDA还要求在说明书中描述针对此年龄组的严重副作用风险。加拿大当前的产品信息是不建议将利多卡因凝胶用于婴幼儿出牙疼痛。同时，加拿大儿科学会制定了出牙期指南，该指南也不支持使用此类产品。

在加拿大，2％利多卡因凝胶主要用于减轻口腔疼痛及不适，或体格检查及手术前的口腔麻醉，共有4种非处方2%利多卡因凝胶产品在上市销售。：目前在加拿大未发现有使用2％利多卡因凝胶导致严重副作用的病例。国际医学文献综述显示，。在FDA报告的年龄为5个月至4岁婴幼儿中，2％利多卡因凝胶与严重副作用（癫痫、重度脑损伤、心脏问题及死亡）相关。尽管加拿大的产品信息不建议使用2％利多卡因凝胶用于出牙疼痛，但是某些产品的说明书和给药说明并未指明给药时间间隔。这可能导致患者摄入高水平利多卡因，从而使婴幼儿产生严重副作用。因此，，警示婴幼儿的严重副作用风险，并明确给出获批适应症的使用说明。

世界卫生组织提示可能存在甲巯咪唑与横纹肌溶解症相关的信号

甲巯咪唑亦称他巴唑，可抑制甲状腺激素合成，从而有效治疗甲状腺功能亢进。甲巯咪唑用于各种类型的甲状腺功能亢进症。轻度不良反应包括胃肠疾病、皮肤反应及包括肌痛在内的其他各种反应。严重不良反应包括抑制骨髓细胞生成（粒细胞缺乏、粒细胞减少、血小板减少和再生障碍性贫血）、药物热、狼疮样综合征、胰岛素自身免疫综合征、肝炎、动脉周围炎及低凝血酶原血症。

横纹肌溶解症的特征为包括电解质、肌红蛋白和其他肌浆蛋白（例如：肌酸激酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶及天冬氨酸转氨酶）在内的肌肉细胞内容物漏出进入血循环。肌肉细胞大面积坏死（表现为四肢无力、肌痛、肿胀、以及常见的无血尿的总色素尿）是创伤性及非创伤性横纹肌溶解症的共同特征。重度横纹肌溶解症可能引发急性肾损伤。横纹肌溶解症存在许多可能的致病原因，包括创伤、劳累、肌肉缺氧、遗传缺陷、感染、体温改变、代谢和电解质紊乱、药物及毒素，其中药物包括降脂药（如他汀类及贝特类）、酒精、海洛因和。

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