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低磷酸酶血症（hypophosphatasia）是一种罕见的代谢性骨病，发病率约1／10万。首次于1935年由Chown描述，1948年John Campbell Rathbum提出本病的命名。由于本病比较少见，所以先上图片，加深印象。
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图1a.刚出生的新生儿，没有没有Apgar评分是可用的，当其父母得知该患儿患有低磷酸酶血症时，放弃治疗，新生儿出生35分钟后死亡。碱性磷酸酶水平小于5IU / L（年龄正常范围，150-420IU / L），产前超声（US）短股骨（-5 SD在23周; 33周-7 SD）（未示出的图像）。（a）颅骨正位X光片显示严重的颅骨骨化障碍，额叶（虚线白色箭头）和顶叶（实心白色箭头）区域仅有小的残留岛状骨。 颅底和面部骨骼（黑色箭头）仅部分硬化。
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图1b.（b）全身前后X光片显示轴向和垂直骨骼异常骨化，包括薄锁骨（白色箭头）和肋骨（实心白色箭头）; 颈椎，胸椎和腰椎体不显示（矩形）; 小肩胛骨（虚白色箭头）和髂骨（黑色箭头），无性坐骨和耻骨（椭圆形）; 长舌骨的骨骺端骨化缺陷（黑色箭头）; 并且在手和脚中没有短管状骨骼的骨化。 （图片由日本东京圣路加国际医院MD，Nishimura，MD提供）
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图2a。低磷酸酶血症---6岁的女孩，身材矮小（-4.72 SD）。 （a）颅骨侧位X线照片显示颅缝过早闭合，导致颅盖（箭头）的“打铁样”外观的头颅（颅骨前后径变短）。
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图2b。胸部正位X线片显示肋骨骨小梁粗大，骨密度减低，前肋前缘（*），和右、左后肋骨中的假骨折（箭头）。
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图2c。右股骨正位X片可以看到不规则和干骺端生长板的增宽（实线箭头），股骨颈和股骨远端的中间部位的假骨折（虚线箭头）。
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图2d。两个小腿的正位X光片显示出宽的生长板（箭头）。 注意胫骨和腓骨轻度弯曲和腓骨的愈合性骨折（圆圈）。 （图片由日本东京圣路加国际医院MD，Nishimura，MD提供）
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图3a。新生儿低磷酸血症，低血清碱性磷酸酶水平（5IU / L），产前超声学检查提示股骨发育过短（图片未提供）。（a）前后位X线照片显示轴向和垂直骨骼异常骨化，很薄的颅盖，薄锁骨和肋骨，小椎体，小肩胛骨和髂骨，长骨发育不良，手指短管状骨骨质不良。
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图3c。6个月后获得的前后胸部X线照片，在重组酶替代治疗后，肋骨，锁骨，肩胛骨，椎骨和长骨的骨化显着增加。 肋骨和长骨的两端是不是正常的，因为骨质的患者磷酸酯酶的积累更广泛。 （图片由日本东京圣路加国际医院MD，Nishimura，MD提供）
附录：
低磷酸酶血症（hypophosphatasia），是一种罕见的遗传性全身系统疾病，主要特征为骨骼 和牙齿 的矿化不全，血清 及骨组织 中碱性磷酸酶活性降低。目前已知ALPL基因发生突变将导致低磷酸酯酶症。ALPL基因用以提供制造碱性磷酸酶(Alkaline phosphatase, ALP)的密码，此酵素是一种组织非特异性异构酶(tissue- nonspecific isozyme, TNSALP)，在骨骼及牙齿形成的过程中扮演必要角色。ALPL基因发生突变会导致碱性磷酸酶构型异常，而无法有效地参与骨骼矿物质化的过程，碱性磷酸酶的缺乏将导致。
低磷酸酯酶症的疾病特征及症状表现相当多样化，从出生到成年都有可能发病，严重者可能导致死亡 (因骨骼矿物质化不全)，症状较轻者则可能以晚发型表现 (通常为下肢发生病理性骨折)。在临床上，根据患者的发病年龄及症状严重程度，将低磷酸酯酶症分为至少6种类型：
(1) 产期致死型低磷酸酯酶症 [perinatal (lethal) hypophosphatasia]：此型患者通常于产前可由胎儿超音波检查看出端倪，胎儿长骨弯曲合并软骨骨刺 (osteochondral spurs) 及胫骨前凹陷 (pretibial dimpling)；新生儿可见胸腔狭小、身材矮小、四肢弯曲等症状，也可能有莲枷胸 (flail chest)。此型低磷酸酯酶症可能导致死亡，特征为肺功能不全、呼吸困难 (respiratory insufficiency) 及高血钙 (hypercalcemia)，有时会并发窒息或癫痫 (seizure)。
(2) 产期良性低磷酸酯酶症 [perinatal (benign) hypophosphatasia]：此型患者于产前也可透过胎儿超音波检查看出端倪，出生后可见骨骼方面症状，可能慢慢进展为儿童期或成年期的症状。
(3) 婴儿型低磷酸酯酶症 [infantile hypophosphatasia]：出生时可能正常，而在六个月大前开始出现与婴儿型佝偻症(Infantile rickets) 类似的症状，且血清中碱性磷酸酶的活性持续低下。临床表现包括生长迟缓、颅骨软化(craniotabes)、颅缝早闭 (craniosynostosis)、蓝色巩膜 (blue sclerae)、脊柱侧弯 (scoliosis)、手腕与足踝变粗、长骨弯曲、韧带松弛 (lax ligaments)、肌肉张力减退，及肋骨与软骨连接处肿大突起 (costochondral enlargement) 等症状，肋骨与软骨连接处肿大突起由于看起来像串珠的样子，又称为佝偻症串珠 (rachitic rosary)。满周岁前有高血钙(hypercalcemia) 与高钙尿 (hypercalciuria) 的情况。此型症状的严重程度依肺功能不全及高血钙并发症 (过敏、喂食困难、生长迟缓、肌肉张力减退、维生素B6依赖型癫痫) 的发生程度而异，长大一点可能出现肾脏方面的问题。然而，若有婴儿型的临床表现，但血清碱性磷酸酶活性正常者，则归类为假性低磷酸酯酶症 (pseudohypophosphatasia)。
(4) 儿童型低磷酸酯酶症 [childhood hypophosphatasia]：此型的症状表现变异也很大，可能以低骨质密度 (bone mineral density, BMD) 或类似佝偻症的症状表现。5岁前可能出现乳牙过早脱落的症状，通常从门牙开始发生，也可能出现蛀牙及恒齿过早丧失等症状；症状较严重的患孩可能身材较矮，学步较晚，且步态摇摆 (waddling myopathic gait)。典型症状为骨痛、关节痛及骨干骨折 (diaphyseal fractures)、干骺端骨折 (metaphyseal fractures) 等病理性骨折 (pathologic fractures)，骨干端骨折好发于发育中的患孩，骺部骨折 (epiphyseal fractures) 也可能发生。放射科检查虽可见囟门未合及头骨骨缝较宽的现象，但矿物质化不全的骨骼易造成其过早愈合，因此颅缝早闭 (craniosynostosis)及颅内高血压会是此型患者潜在的并发症。
(5) 成人型低磷酸酯酶症 [adult hypophosphatasia]：有些成人型低磷酸酯酶症患者可能在孩提时出现暂时性佝偻症(transient rickets) 或乳牙过早丧失，但通常是在中年时才被确诊。主要特征为恒齿过早丧失及下肢的应力性骨折 (stress fractures) 或假性骨折 (pseudofractures)。患者会经常感觉脚痛，愈合缓慢的跖骨应力性骨折 (metatarsal fractures)也很常见，大腿及臀部疼痛可能为股骨假性骨折 (femoral pseudofractures, or Looser zones) 的征兆。患者可能随年龄增长出现软骨钙化 (chondrocalcinosis) 及骨关节病变 (hypertrophic osteoarthropathy)，而骨软化症则可用以区别成人型低磷酸酯酶症及牙齿型低磷酸酯酶症。虽然曾有患者发生珐琅质发育不全 (enamel hypoplasia) 及牙齿松动等症状，但此型患者在青少年及成年时期少有特定的疾病特征。
(6) 牙齿型低磷酸酯酶症 [odonto hypophosphatasia]：特征为乳齿过早剥落或严重的蛀牙，可独立发生或与前述几种类型的症状合并发生。
各类型低磷酸酯酶症可能为常染色体隐性或显性遗传，而显性遗传模式疾病的临床表现可能多变，同一家族中每位患者的症状程度和发病年龄可能不一致 (Variable Expressivity)。
表1、各型低磷酸酯脢症临床特征
疾病类型 | 遗传模式 | 主要特征 | 牙科特征 | 诊断方法 |
产期
致死型 | 常染色体隐性遗传 | 骨骼矿物质化不足、软骨骨刺 | 无 | 放射科检查、胎儿超声波检查 |
产期
良性 | 常染色体隐性 或 显性遗传 | 长骨弯曲、病程症状较轻微 | ± | 胎儿超声波检查、病程评估诊断 |
婴儿型 | 常染色体隐性遗传 | 颅骨缝早期愈合 、骨骼矿物质化不足、 佝偻症串珠、高钙尿 | 乳牙过早脱落 | 病程评估诊断、放射科检查、实验室生化检查 (少数血清ALP活性正常的个案被称为假性低磷酸酯脢症) |
儿童型 | 常染色体隐性 或 显性遗传 | 身材矮小、骨骼变形、骨痛、骨折 | 乳牙过早脱落(门牙) | 病程评估诊断、放射科检查、实验室生化检查 |
成人型 | 常染色体隐性 或 显性遗传 | 趾骨/胫骨压力性骨折、软骨钙化 | ± | 病程评估诊断、放射科检查、实验室生化检查 |
牙齿型 | 常染色体隐性 或 显性遗传 | 牙周齿槽骨丧失 | (门牙) 脱落、蛀牙 | 病程评估诊断、牙科环口放射线影像检查(dental panorex)、实验室生化检查 |
组织学评估
骨骼组织在生长板处出现与佝偻症类似的异常症状，蚀骨细胞组织化学检测显示膜相关碱性磷酸酶 (membrane-associated ALP) 缺乏，但蚀骨细胞与成骨细胞形状正常。牙科组织学检查可发现牙骨质减少，减少的程度随疾病的严重程度而异。
放射线学表征
不同发病年龄及类型的低磷酸酯酶症患者，其放射科检查结果可能各异。产期致死型低磷酸酯酶症患者透过X光检查结果可清楚评估判断，但症状较轻微的个案由于X光检查结果所显现的表征，通常非特定出现于低磷酸酯酶症，故需配合其他临床表现、生化实验检测及其他放射科检查结果来进行诊断。以下分述透过放射科检查可见的表征：
* 利用双能量X光吸收骨质密度仪 (dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA) 可检测骨质缺乏症 (osteopenia)、骨质疏松症 (osteoporosis) 及各年龄是否有低骨骼矿物质含量的问题。骨骼矿物质含量会随着年龄的增长而上升，青春期时可能好转，而于中年时可能复发。
* 婴儿型佝偻症：可检测到骨化不良 (undermineralized bones)、宽骨缝 (widened- appearing sutures)、头型宽短(brachycephaly)、佝偻症串珠 (rachitic costochondral rib changes)、骨骺骨化不良 (poorly ossified epiphyses)、外张型 (喇叭型) 骨干骺 (flared metaphyses，使手腕及足踝关节扩大) 及O型腿等症状。
* 牙周齿槽骨丧失 (alveolar bone loss)，导致乳牙过早脱落。此症状通常发生于前牙区，由中间的门齿首先脱落，但其他牙齿也可能受到影响而脱落。
* 骨干骺病灶 (Focal bony defects of the metaphyses)：放射线透射病灶影像如舌头样，此症状通常为儿童型低磷酸酯酶症所特有。
* 趾骨应力性骨折 (metatarsal stress fractures)：可见于儿童型及成年型低磷酸酯酶症。
* 骨软化症合并侧向假性骨折 (疏松带)，见于成年型低磷酸酯酶症。
生化检验
* 血清碱性磷酸酶 (ALP) 活性低 (所有类型的低磷酸酯酶症患者皆有此症状)：
---检验的正常参考值依检验仪器、检验实验室以及检验方法不同而异，各实验室应根据年龄及性别设定检验参考值。
---测定TNSALP活性需要锌离子与镁离子，因此不可使用含EDTA的采血管。
---血清ALP活性在患者怀孕期间会暂时升高，罹患肝脏疾病、骨折急性期或手术期间，血清ALP活性也可能微幅上升，因此在诊断上有时需安排连续追踪式的检测。
---一般来说没有必要做血清碱性磷酸酶的骨骼异构脢活性的定量，但在患者合并肝脏疾病的情况下，检测血清碱性磷酸酶的活性可能得到伪阴性的结果。(骨骼异构酶为热不稳定性；肝脏异构酶为热稳定性)
* 尿液磷脂酰乙醇胺 (phosphoethanolamine, PEA) 浓度高：
---为低磷酸酯酶症患者第二常见的指标。
---由于其他代谢性骨疾也可能造成尿中PEA浓度升高，低磷酸酯酶症患者尿中的PEA浓度也可能正常，故此检验结果仅能用于支持低磷酸酯酶症的诊断。
---没有症状的低磷酸酯酶症带因者也可能测得血清ALP活性降低及尿中PEA浓度升高。
* 血清磷酸吡哆醛 (pyridoxal 5'-phosphate, PLP) 浓度高：
---此维生素B6的生物活性代谢物可能是低磷酸酯酶症最敏感的侦测指标。
---若在PLP血清浓度分析进行的一周内曾补充维他命，检验结果可能为伪阳性。
* 血清中钙、游离钙、无机磷浓度正常：
---可用以和其他类型的佝偻症做鉴别诊断。
---血钙浓度高或正常都有可能出现高钙尿。
---虽然血中或尿中的无机磷浓度通常为正常，但某些患者此数值仍有可能升高，因此这个指标对诊断而言变异性太大。
* 血清中维生素D (25-hydroxy and 1,25-dihydroxy) 及副甲状腺素 (nPTH) 浓度正常。
分子遗传检验
* 特定突变点位分析 (Targeted mutation analysis)：检测常见的ALPL基因突变点位。
---c.1559delT和c.979T>C好发于日本，可能导致严重型或轻微型低磷酸酯酶症。
---c.571G>A好发于欧洲，突变侦测率约30%，导致轻微型低磷酸酯酶症。
---c.1001G>A好发于加拿大，导致严重型低磷酸酯酶症。
---c.1133A>T好发于北美及欧洲，导致轻微型低磷酸酯酶症。
* ALPL基因序列分析 (Sequence analysis of ALPL genomic DNA)：可侦测无意义突变 (Nonsense mutations)、错误意义突变 (missense mutations)、基因接合处突变 (splice-site mutations)、小片段基因缺失或插入 (small deletions and insertions) 等。突变侦测率与种族、疾病类型 (严重程度) 及突变点位有关。
* 缺失∕重复分析 (Deletion/duplication analysis)：侦测包括外显子 (exonic)、复合外显子 (multiexonic) 及全基因(whole-gene) 的缺失。
检验策略
* 确认诊断流程：
1. 根据疾病史、理学检查及放射科检查所得的结果做出怀疑与判断。
2. 检测血清碱性磷酸酶活性。
3. 以侦测特定物质 (如血清PLP、尿液PEA浓度) 或ALPL基因分析来辅助确认诊断。
* 如果家族中已找到致病的基因突变，可进行带因者检测、产前遗传诊断或胚胎着床前基因诊断 (preimplantation genetic diagnosis, PGD)。
低磷酸酯脢症是在血清及骨质中碱性磷酸酶活性低的情况下，骨骼和牙齿形成过程中矿物质化作用发生缺陷所导致的疾病。虽然目前尚未针对低磷酸酯酶症建立常规的诊断标准，但各类型患者都会有以下共通特征：
血清碱性磷酸酶活性低下 (假性低磷酸酯酶症患者的血清碱性磷酸酶活性则会是正常的)。
具有一或二个ALPL基因致病突变。
症状治疗
各型低磷酸酯酶症皆以症状治疗为主，尽可能降低疾病相关并发症的发生及其造成的伤害。
* 产期致死型低磷酸酯酶症：以密切观察追踪病情而不采药物和手术治疗的预期性处置 (expectant management) 及家庭支持较为适当；另以基因检测辅助确认诊断，说明疾病的再发风险，并可进一步应用于产前诊断。
* 婴儿型低磷酸酯酶症：此型患孩的死亡率高，有半数患孩可能死于因肋骨矿物质化不全所导致的呼吸衰竭，因此治疗上以呼吸治疗 (respiratory support) 及针对高血钙、高钙尿进行的治疗为主，治疗照护上也因高血钙及高钙尿症状而更加复杂。补充维生素B6 (pyridoxine) 可有效治疗此症所造成的癫痫，维生素B6的活化型式「磷酸吡哆醛 (Pyridoxal phosphate, PLP)」是人体内一种重要的辅酶，当中枢神经系统缺乏PLP，会减少神经传导物质GABA的合成，而降低癫痫的阈值。颅缝早闭并非每个婴儿型低磷酸酯酶症患者都会发生，若有此症可由神经外科对可能产生的并发症进行监控，继发的颅内高压通常是评估是否进行手术治疗的一项指标。
* 牙科照护：除非有特殊的医疗状况，所有的患孩应于一岁起开始定期进行牙科的追踪保健，来保护乳牙及恒齿，确保孩子能正常进食，维持营养的摄取。
* 非类固醇抗发炎药物 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 可有效治疗骨关节炎 (osteoarthritis)。
* 对骨质变异所造成的疼痛 (bone pain) 及骨软化症进行支持性的治疗：可使用非类固醇抗发炎药物，但为双磷酸盐类(bisphosphonates) 治疗的禁忌症。
* 假性骨折及压力性骨折在预防照护上较为困难，内固定手术 (internal fixation) 是治疗假性骨折及压力性骨折最理想的整型外科治疗方式；成年患者使用足部辅具可预防跗骨骨折及假性骨折。
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