本文原载于《中华医学杂志》2015年第27期
目前，对于无手术切除机会的巨大肝癌(直径>50 mm)的治疗比较棘手，非手术治疗的主要方法是经导管肝动脉化疗栓塞(TACE)，最近射频消融治疗(RFA)也被用于治疗大肝癌，但无论是单一TACE还是RFA，对彻底灭活巨大病灶、尤其是富血供性病灶均存在一定的限度[1,2,3]，因此需要联合其他治疗手段，如联合微波、放疗、高强度超声聚焦等。其中联合TACE和RFA成为治疗大肝癌的一种新的治疗模式。
1．TACE对治疗大肝癌的价值和限度：
目前TACE仍然是治疗无手术切除机会巨大肝癌的主流技术，通过超选择性插管向肿瘤的供血动脉注入化疗–栓塞剂可获得双重抑制肿瘤的作用：局部高浓度化疗剂杀伤肿瘤；阻断肿瘤的血供，致使其缺血、缺氧而坏死[4]。TACE对于大肝癌、尤其是包膜不完整或呈浸润性生长的肿瘤难以获得完全坏死的效果；由于绝大多数肝细胞癌(HCC)患者伴有明显的肝硬化、肝储备功能低下，多次TACE可能加重肝功能损害。另外，肝脏肿瘤巨大时多易侵犯肝包膜、邻近脏器(如肾上腺、膈肌、胆囊等)和血管(如门静脉、下腔静脉等)，参与肿瘤供血的血管来源丰富，不易做到彻底栓塞。综合以上因素，TACE需要联合其他治疗方法，以提高疗效。
2．RFA治疗大肝癌的限度：
RFA治疗直径<3 cm肝脏肿瘤的疗效已经获得肯定，也有用于治疗3～5 cm肿瘤的报道，但对于直径>5cm的富血管肿瘤则有一定限度[5,6]。应用技术不当可能造成肝内扩散、种植转移、出血等并发症；同时由于重复穿刺治疗、破坏正常血管和肿瘤周围的血管床，易形成动–静脉瘘和促进侧支供血动脉建立，使后续实施TACE难度增加。
3．联合TACE和RFA的优势：
在RFA应用的初期已经发现在阻断肝内血管(肝动脉、门静脉、肝静脉)状态下可显著提高局部热治疗效能，增加坏死范围，缩短治疗时间。临床实践证实，栓塞肝动脉(TACE)后联合RFA能够显著提高灭活肿瘤的效果[7,8]。在阻断肝脏血流状态下做RFA可显著增加局部物理治疗毁损组织的程度，碘油–抗癌乳剂在肿瘤内积聚也增加了RFA局部的热"蓄积"作用[9]。其他优点有，可减少TACE碘油的用量、减少碘油栓塞的相关并发症；减少TACE的次数；降低单一RFA后肿瘤出血的风险；可使组织的坏死类型以凝固性坏死为主，减轻栓塞后综合征，降低感染机会[10,11]。
近年也有联合TACE和RFA治疗肝癌的报道，但这两种技术是分别实施的(TACE在介入手术室或血管造影室完成、RFA在CT、超声波或手术室实施)，间隔1～3周[8,12,13]。由于TACE和RFA之间存在时间间隔，栓塞后可能存在血管再通、侧支形成、碘油–化疗剂被清除等情况，因此可能影响RFA的效果，同时也增加患者的经济负担。在完成TACE后立即做RFR，这种"合二为一"式操作我们称为即时性联合TACE＋RFA。
(一)适应证
1．诊断明确：诊断HCC的标准包括以下条件之一：经穿刺病理证实；两种影像证实肝实性占位＋甲胎蛋白(AFP)>400 μg/L，排除存在AFP增高的其他原因。参考诊断条件：有乙型或丙型肝炎病史，存在肝硬变＋肝实性占位＋门静脉癌栓；肝炎病史＋肝硬变＋新发现肝实性富血管占位。
2．无手术切除指征，肿瘤直径>5 cm。
3．病灶数目≤2个，无门脉主干癌栓、巨大肝动脉–门静脉瘘和TACE的其他禁忌证。
4．经1～2次TACE控制病灶欠满意。
5．预期单一用TACE不能控制病灶者(如包膜不完整或呈浸润性生长)。
6．肝功能分级Child–Pugh A或B，或经内科治疗达到该标准。
(二)不推荐的适应证
1．绝对禁忌证：(1)不能配合治疗者；(2)长期服用抗凝、抗血小板制剂，在治疗期间不能暂时终止者；(3)重要脏器(心、肺、肝、肾等)功能失代偿；(4)未能控制的感染；(5)不可纠正的凝血功能障碍；(6)中～大量腹水；(7)肝功能Child C级；(8)恶病质。
2．相对禁忌证：(1)RFA或其他经皮穿刺技术(如微波)可以完全灭活的肿瘤；(2)TACE后有手术指征或TACE后无明确残留病灶。
(一)对血管造影设备的要求
血管造影机应具备数字减影血管造影(DSA)的功能，摄影帧频>16帧/s；不推荐用X线胃肠检查机做TACE。应配备高压注射器。应配备可靠的X线防护器材，包括对患者和工作人员的射线防护等。
(二)RFA系统
RFA针包括单极和多极(伞式)，对于大肿瘤而言以多极针应用居多。目前市售产品较多，如Cool–tip RFSystem(冷循环超能射频肿瘤治疗系统)、RitaSystem(锐达射频肝癌治疗系统)等，详细请参阅有关专著[14]。
(三)经皮穿刺的引导设备
常用者有超声波、CT等，也有报道用MRI引导[7]。在TACE后。因为肿瘤区域有碘油积聚作为标志，因此可在DSA或X线透视下行RFA。近年，随着数字平板血管造影机的普及应用，其血管造影–CT成像功能(cone–beam computed tomography，CB–CT；C–型臂CT成像)为引导经皮穿刺提供了便利条件[10]。另外，融合式血管造影机和CT设备(CT扫描仪–DSA一体机)亦有利于即时性联合血管途径和非血管途径治疗，但设备费用较高。
(四)辅助器材
开展介入治疗的血管造影室或导管室(介入手术室)应配备多功能监护仪，在治疗过程中能进行心电、呼吸、血压、脉搏、血氧饱和度监测；能够进行心、肺、脑抢救复苏，有氧气通道、麻醉机、除颤器、吸引器等必要的急救设备和药品。
(一)影像学检查
1．应有2周以内的肝脏影像学(CT动态增强或MRI增强)检查。
2．排除肝外转移的影像学检查：1～3个月内的胸部CT平扫、骨扫描、颅脑CT或MRI等，有条件者可用PET–CT替代前术检查。
(二)实验室检查
常规检查包括血、尿、便常规，肝、肾功能，凝血功能，肿瘤标志物(AFP等)，血型，血清四项(乙肝、丙肝、艾滋病毒和)筛查等。心电图检查。
(三)介入器材和药品
TACE用穿刺针、动脉鞘、导丝、导管、微导丝、微导管、明胶海绵或栓塞用微型颗粒等；RFA治疗仪、不同类型的射频电极针等。
药品包括化疗药、碘油、麻醉剂、镇静剂、镇痛药、止吐药、止血药物等。
(四)患者准备
1．患者及家属(被委托人)签署介入治疗知情同意书。
2．术前12 h禁食，术前4 h禁水。
3．酌情留置导尿管。
4．建立静脉通道。
5．参与治疗的麻醉科医师应完善专科检查和医疗文书。
(一)先按常规做TACE。
对大肝癌而言，TACE的操作要点如下。
1．全面系统的血管造影检查：
除了常规的腹腔动脉–肝动脉、肠系膜上动脉(门静脉系统)造影外，尚需要注意寻找参与肿瘤供血的侧支动脉，因为30%～50%的大肝癌存在侧支供血，尤其是肿瘤位于邻近肝脏包膜、肝脏裸区、胆囊床区等出现率较高。另外，肝脏肿瘤外科切除术后复发、反复穿刺治疗后肿瘤复发以及多次TACE后肿瘤残留者，侧支参与肿瘤的供血比例更高。
2．精细精确的栓塞技术：
推荐用微型导管(2.4～3.0 Fr)对供应肿瘤的血管实施超选择性栓塞，以最大限度地保护正常肝组织。
3．合理应用化疗剂：
目前以阿霉素类、铂类制剂为主，应用丝裂霉素渐趋减少；主张联合用药、避免单一用药。在TACE后即刻做RFA者，可酌情减少化疗剂的用量(推荐用常规剂量的50%～70%)。也有报道单纯用栓塞材料(碘油、微型颗粒或明胶海绵颗粒，不含化疗剂)闭塞肿瘤血管、然后做RFA，但尚缺乏与常规TACE比较的资料。
4．彻底栓塞：
强调应首先栓塞肿瘤的末梢血管，然后栓塞供应肿瘤的分支(相当于肝动脉的亚–亚级分支)；一般将末梢型栓塞剂(碘油–抗癌药物乳剂)与颗粒性栓塞材料联合应用、可以提高栓塞效果、减少碘油的用量。当肿瘤巨大(>10 cm)、肿瘤血液供应异常丰富、预期使用碘油的剂量>20 ml时，可将碘油–抗癌药物乳剂与微型颗粒(直径300～700 μm)混合应用，用较大的颗粒闭塞肿瘤的主干血管。
5．术中使用抗生素：
TACE术中，将适量抗生素(如庆大霉素)加入栓塞材料内，可降低术后发生感染的概率。
(二)RFA
1．实施全麻。
2．影像学定位病灶：根据需要可采用X线透视(DSA下)、CB–CT或CT引导下穿刺病灶，因为TACE后病灶内有碘油积聚，定位穿刺比较容易。
3．消融范围：视病灶大小而定，一般2～3针次、覆盖整个病灶，每次消融时间15～20min。
4．消融过程中间断透视观察：在消融过程中，RFA针端可随患者的呼吸运动发生位置变化，可酌情给予调整。对于邻近膈肌、胃、胆囊、结肠等脏器的病灶，应该注意防范RFA并发症。
(三)术后辅助治疗
1．卧床、监测生命体征24 h。
2．酌情给予水化治疗、促进对比剂和组织坏死毒素排出。
3．给予抗生素、镇痛剂、止吐、护肝和支持对症治疗。
4．监测血生化指标和血常规变化。
1．术后间隔4～6周复查MRI或CT动态增强检查，或者超声造影检查；复查血液生化(肝功能)、肿瘤标志物等。经2～3次复查未发现存活病灶(病灶无血供存在)时，可将影像学复查间隔延长至3～6个月/次。
2．原位完全灭活：经TACE＋RFA后肿瘤完全坏死，随访至少6个月无原位复发。
3．部分灭活：经TACE＋RFA后仍然有残留肿瘤，或者在6个月内原位复发。
4．重要并发症：需要常规方法以外的治疗、外科干预，或明显延长住院时间、增加经济耗费的情况。
解放军总医院的经验[15]。
1．治疗病例：
2008年10月至2013年10月有完整随访资料的联合TACE＋RRA患者168例。TACE次数：1次后47例、2次102例、3次19例；肿瘤大小：直径5～15 cm，其中>8 cm占71.4%；单一病灶140例、2个病灶28例。
2．治疗结果：
术后随访6个月～5年，失随访15例(9.0%)。(1)无感染、出血、种植等并发症。(2)平均住院时间7 d(5～9 d)，与单一做TACE或RFA治疗相比，无明显延长住院时间。(3)153例中，平均随访时间28个月(6～48个月)，获得原位完全灭活效果者71.9%，其中36.4%(40/110)在随访期间出现新发病，继续做TACE或联合其他治疗。(4)部分灭活肿瘤占28.1%，其中大多数(76.7%)肿瘤的坏死范围>80%。这些病例继续做TACE或联合其他治疗。
1．即时性联合TACE和RFA的疗效：
(1)灭活肿瘤效率高，可显著提高治疗大肝癌的效果；(2)可减少TACE的次数，减轻对正常肝脏损伤、降低耗费；(3)可能降低出血、种植转移等并发症。
2．联合TACE和RFA可能改变单一TACE后肿瘤组织坏死的类型：
单一TACE治疗巨块型HCC后发生液化坏死者占30%～70%，合并感染(如形成脓肿)者占5%～20%。而我们观察到，联合TACE和RFA后肿瘤坏死均为凝固性坏死，这类坏死的术后反应轻，无感染并发症。
3．联合TACE和RFA可显著减少单一TACE使用碘化油的用量：
常规TACE治疗巨块型HCC、尤其是直径>8 cm富血供肿瘤时，碘油用量常>20 ml，使碘油相关的不良反应(油剂吸收的热原反应)和并发症(异位栓塞)相应增加。而TACE后即刻做RFA，则没有必要用较大剂量的碘油。
4．限度和问题：
(1)对设备有一定要求；(2)绝大多数需要全麻，不适宜有全麻禁忌证的患者；(3)单次治疗的费用比较高；(4)有一定的适应证范围。
参考文献（略）
（收稿日期：2015-05-24）
（本文编辑：刘雪松）
