子宫浆液性癌的诊治

子宫浆液性癌（uterine serous carcinoma，USC），既往又称为子宫状浆液性癌（uterine papillary serous carcinoma，UPSC），是Ⅱ型子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）。1982年由Hendrickson等提出，由于其生物学行为主要取决于浆液性成分，故1988 年国际妇科病理协会（ISGP）正式更名为USC。自1996年北京协和医院、中国医学科学院肿瘤医院和四川省肿瘤医院率先在中华妇产科杂志报道USC的论文与综述以来，在我国妇科肿瘤学界引起了广泛关注与重视。在美国每年超过47 000例女性患子宫内膜癌，其中USC约占10%，每年约8200例子宫内膜癌死亡患者中，一半为USC，这种不成比例现象明确表明需要提高USC的治疗。遗憾的是，由于USC相对少见，临床随机对照研究（RCT）难以开展。因此，基于循证医学的证据治疗资料不足，专家共识也发展缓慢。与Ⅰ型子宫内膜样腺不同，USC的病理学类型特殊，生物学行为恶性程度高，侵袭性强，极易发生子宫外扩散及淋巴结转移，其5年生存率明显低于Ⅰ型子宫内膜癌。因此，如何提高USC患者的生存率，是妇科肿瘤医师所关注的热点问题。本文对USC的诊治进展进行论述。

与Ⅰ型子宫内膜癌不同，USC为非激素依赖性肿瘤。几乎所有患者均为绝经后的老年妇女，平均发病年龄为65～72 岁，比普通子宫内膜癌患者大8～10岁，且很少合并肥胖和糖尿病。文献报道，种族是USC的一个危险因素，非洲籍患者中USC发病率为39%，高加索女性为16%。另外，乳腺癌病史也为USC的危险因素，有乳腺癌病史较没有者具有较高的USC发病率（9.4%和6.3%; P<0.001），推测乳腺癌和USC之间可能具有一定的遗传相关性，老年乳腺癌患者术后长期大剂量口服他莫昔芬治疗也是USC的原因之一。已有报道显示USC患者中具有较高的BRCA1突变率。70%～80%的USC患者会出现绝经后出血症状，和Ⅰ型宫内膜癌一样这是最常见的临床表现，其次为盆腔包块、腹痛或盆腔疼痛等。Chan等报道129例USC，67%表现为异常子宫出血，10%表现为异常宫颈细胞学，9%表现为腹部症状。

USC的组织病理学特征与卵巢状浆液性腺癌非常相似，其发生可能与子宫内膜的输卵管上皮化生有关。USC常与其他类型的子宫内膜癌并存，美国妇科肿瘤学组病理委员会要求USC成分应超过肿瘤的50%才能诊断为USC。但是，临床研究却表明即使USC成分不超过肿瘤的10%，其预后就很差了，甚至差于高分级的Ⅰ型内膜癌。

由于USC的子宫内膜背景常呈萎缩性改变，因此，通常以内膜厚度来决定是否行诊刮术就有可能漏诊。当子宫内膜厚度<5 mm时，只能是提示Ⅰ型子宫内膜癌的可能性较小，而不能排除USC的存在。Wang等报道52例USC超声测量内膜厚度，35%≤5 mm，17%<4 mm。朱熠等也报道84例USC，23%的内膜厚度≤4 mm。因此，对于子宫内膜线薄，特别是合并绝经后阴道流血症状时不能完全排除Ⅱ型子宫内膜癌的可能性，应刮宫或宫腔镜检查并行宫内膜组织病理学检查。

USC仅占子宫内膜癌总数的1.6%～10%，较早的淋巴转移和脉管间隙受浸润是 USC 最重要的生物学行为之一。因此，USC确诊时常为晚期，并可能已经形成大网膜饼及肝、肺的远处转移。Ⅰ型宫内膜癌可根据肌层浸润、肿瘤大小、淋巴脉管间隙受侵预测子宫外播散转移的危险因素，但这一点对USC不适用，因此术前准确的组织学诊断是必须的。   

病理诊断是USC诊断的“金标准”。目前，仍采用1988 年ISGP推荐的由Hendrickson等提出的病理组织学诊断标准： (1)瘤组织以复杂分支的状结构为主，其表面被覆有显著异型性的上皮细胞。(2)表面有上皮细胞“出芽”现象和散在与成团的游离细胞。(3)肿瘤组织中常见有砂粒体存在。由于 USC 与卵巢浆液性癌的组织学类似，所以通过刮宫组织诊断的USC 有两种可能性: (1) USC 原发于子宫。(2)卵巢浆液性癌子宫转移。这种病理改变目前免疫组化染色也难以鉴别，必须结合临床检查包括术中探查所见来明确，因此，诊断USC 应具备两个条件: (1)肿瘤病变主要位于子宫。(2)卵巢病变仅卵巢皮质局部镜下受浸润或局限在卵巢门处的淋巴管受浸润。基于此，术中应仔细探查卵巢及其与子宫等器官的关系，从而明确肿瘤的原发部位。尽管免疫组化染色对鉴别浆液性癌是起源于子宫还是卵巢尚有困难，但包括TP53、P16、ER和PR免疫组化染色组合仍可显著提高USC诊断的准确性。有研究显示在诊断为USC的标本中P16染色阳性为100%，TP53阳性为60%，ER阳性为94%，PR阳性为69%，波形蛋白（vimentin）阳性为44%。在80%～90%的浆液性癌中TP53有异常表达，故认为TP 53异常表达是USC的特征。

USC早期即具有高度侵袭的倾向。USC 浸润子宫肌层比Ⅰ型子宫内膜癌更常见，这与肿瘤细胞病理分级、子宫外转移之间无明显相关性。肉眼与显微镜下观察的子宫肌层受浸润程度极不一致，即使肉眼观察未见异常，也常有广泛的子宫肌层浸润。USC可以在肿瘤仅局限于子宫内膜或一个内膜息肉或肌层浸润深度＜ 1 mm时发生远处转移与复发。淋巴脉管间隙受侵（LVSI）是早期USC的另一重要的生物学行为。无LVSI 者子宫外转移的发生率为 58%，而有LVSI 者为 85%，故大多数学者认为，仅 LVSI 才是 USC 子宫外转移的预测因素。由于 USC 特殊的生物学行为，从而决定了其早期即有向子宫外播散的倾向。即使病变局限在子宫体的USC，子宫体外转移的发生率也可高达 72%。有人对 50例经临床分期病变局限在子宫体的 USC 患者进行手术探查分期，结果发现，36例有子宫体外转移病变，其中包括腹腔冲洗液检查阳性 22 例(44%)、宫颈 16 例( 32%)、卵巢 16 例(32%)、盆腔淋巴结 14例(28%)、大网膜 11 例(22%)、腹主动脉旁淋巴结 9 例(18%)、腹膜 8 例(16%)及腹股沟淋巴结 1 例(2%)。

值得特别注意的是，2014年WHO在女性生殖道肿瘤新分类中指出子宫内膜浆液性上皮内癌（SEIC）不再是USC的前驱病变，而直接归为USC。SEIC具有高度侵袭性，与USC的不同之处仅在于病变表浅而微小。新分类推荐活检使用微小子宫浆液性癌(minimal uterine serous carcinoma，MUSC)来命名这类病变，以避免临床低估该病变的性质（高度恶性生物学行为）。临床医师在活检、诊刮、息肉切除标本的病理报告中看到时，一定不要将其误认为是普通的上皮内癌或原位癌。

与Ⅰ型子宫内膜癌一样，手术是治疗USC的主要方法，术前常应用CT、MRI以及现在的PET或CT进行评估，目的在于了解子宫外的病变情况。Signorelli等报道应用PET或CT评估USC，24.3%患者发现盆腔淋巴结转移。PET或CT对患者淋巴结转移的检测敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值和准确性分别为77.8%, 100.0%, 100.0%, 93.1%和94.4%。表明PET或CT对术前评估USC患者子宫外转移具有较好的价值。

血清CA125水平作为浆液性癌较为敏感的肿瘤标志物，在USC诊断及评估病变情况方面也具有一定价值。其水平的高低与晚期、盆腔淋巴结受累、腹腔冲洗液阳性和淋巴脉管间隙受累等相关。此外，Olawaiye等研究发现，USC患者术前血清CA125水平高于35 kU/L，死亡风险是正常值患者的3.7倍，常提示处于晚期病变。

USC 的治疗同卵巢癌，包括手术和术后辅助治疗。手术治疗争议不大，术后的辅助治疗尚存在寻找新的方法及优化治疗程序。存在以下问题：由于缺乏RCT研究资料，制定以证据为基础的治疗策略已经受到阻碍；USC相当罕见，其治疗“标准”方法在不断发展中，难以规范统一；大多数可借鉴的方法是小样本、多家医院的回顾性研究。由于已知的局限性，因此，结果与指导临床的价值不强。

4.1    手术治疗    手术是治疗 USC 的主要方法，包括经腹或腹腔镜下全面的分期手术与肿瘤细胞减灭术两个部分，探查及手术步骤与卵巢癌相同。目前，美国国立综合癌症网（NCCN）指南推荐，USC手术包括全子宫+双侧输卵管卵巢+大网膜+盆腔和腹主动脉旁淋巴结切除术，腹水细胞学，腹膜表面活检（包括膈下）和最大程度的减瘤。USC早期即可发生腹腔内转移，术前临床分期常常低估其真实的病变范围。因此，全面的手术分期十分重要。50%～72%临床Ⅰ期患者手术分期的期别是上升的，即使术中估计肿瘤局限于子宫内膜者，子宫外转移率仍高达 30%～50%，最常见转移部位为上腹部及盆腔淋巴结。由此可见，强调术中对任何可疑部位进行活检的重要性。另外，由于淋巴结转移呈肉眼肿大者非常罕见，所以单凭扪及到肿大的淋巴结方行切除术是不可取的。为了达到准确分期与减瘤的目的，应尽可能地行盆腔淋巴结切除术与腹主动脉旁淋巴结切除术（达肾静脉水平）。对于晚期USC应该像卵巢浆液性癌一样力争行理想的肿瘤细胞减灭术以期达到无肉眼残留病变，如此才可望改善其生存结局。残余肿瘤大小是影响预后最主要的因素。Thomas等报道70例Ⅲ～Ⅳ期USC，结果显示无肉眼肿瘤残留者的生存时间（51个月），明显优于理想的细胞减灭术有肉眼残留病灶（14个月）、次优的细胞减灭术者（12个月，P=0.03），且差异有统计学意义。

4.2    放疗加化疗    USC的高度恶性生物学行为特征决定了其复发模式与Ⅰ型子宫内膜癌明显不同。因此，术后辅以放疗有助于提高盆腔内、腹主动脉旁淋巴结等区域的局部肿瘤的控制率，化疗对预防或杀灭远处的潜在或转移病变有益。化疗方案同卵巢癌（紫杉醇+铂类）。

对于Ⅰ型内膜癌Ⅰa期G1可以观察随访（FIGO 1988年分期，以下同），而对于Ⅰa期USC患者的处理怎样最恰当，需个体化对待。对于Ⅰa期，若诊刮术后无子宫残留病变，预后较好，可以考虑密切随访；其余Ⅰ期（包括诊刮术后子宫有残留病变的Ⅰa期）应给予辅助治疗，包括以铂类为基础的联合化疗+阴道近距离放疗。期待进一步的大型随机对照前瞻性研究，以明确化疗可使整体生存率获益及阴道近距离放疗控制其局部复发率。

NCCN指南推荐USC Ⅰa期（无肌层浸润）患者在分期术后应考虑化疗或放疗。对于诊刮后宫内无肉眼可见残余肿瘤的患者，建议子宫切除术后可以观察。Ⅰ～Ⅱ期伴肌层浸润的USC患者，建议进行手术分期+术后辅助化疗±放疗。

美国妇科肿瘤学组（GOG）认为，对早期USC患者术后宫内有残余病灶者，无论有无肌层浸润，均建议术后辅助化疗±放疗。Fader等（16）分析了所有发表的关于手术分期Ⅰ期的USC的文献，发现辅助化疗的患者复发率为8.7%，而放疗和观察者的复发率分别为25.0%和12.4%。单独分析ⅠB～ⅠC期，复发率差异更大，辅助化疗的复发率为10.8%，而辅助放疗和随访观察者的复发率则分别高达36.6%和37.3%，故放化疗应该联合应用。

USC的危险与预后因素尚不确定，早期患者中并不存在传统的影响疾病复发与死亡率的风险因素。肿瘤中只要含有USC成分，无论多少，均意味着高复发风险和极差的临床预后。发现新的影响疾病预后因素及靶向治疗值得进一步探索。

由于缺少前瞻性随机对照试验，对USC局限于子宫的患者进行辅助化疗存在争议。文献报道Ⅰ～Ⅱ期USC仅予观察复发率为5%～80%，而且大多数复发位部位在盆腔外，说明化疗确有必要。肿瘤局限于息肉的患者是否进行辅助化疗尚不确定，因为这些患者的复发率低。对于早期USC患者是否进行辅助化疗，应该谨慎考虑复发风险和个体化因素。

NCCN子宫内膜癌治疗指南建议，完成治疗后的USC患者，应该由妇科肿瘤医师进行随访检查，每3个月1次，持续2年。然后每6～12个月1次。胸部、腹部和盆腔CT应该每3～6个月进行1次，连续2～3次，然后每年1次。CA125检测在随访中有一定价值，尤其对于术前升高的患者。

综上所述，USC是生物学行为高度恶性的肿瘤，全面的分期手术与满意的肿瘤细胞减灭术是治疗的基础。术后铂类联合紫杉醇为基础的化疗+放疗是降低其复发率，提高其整体生存率的保障。今后，随着USC发病机制的分子生物学研究进展，其生物学特性将进一步被破译，治疗方法与预后必将有所改进。（参考文献略）