一致性评价品种药学研究信息(六十六)—硫酸氢氯吡格雷片

一

概 况

【通用名】硫酸氢氯吡格雷片

【英文名】ClopidogrelHydrogen Sulphate Tablets

【适应症】

氯吡格雷用于以下患者，预防动脉粥样硬化血栓形成事件：近期心肌梗死患者（从几天到小于35天）、近期缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者。急性冠脉综合征的患者非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用。用于ST段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。

【药代动力学】

多次口服氯吡格雷75mg以后，氯吡格雷吸收迅速。母体化合物的血浆浓度很低，一般在用药2小时后低于定量限(0.00025mg/L)。根据尿液中氯吡格雷代谢物排物量计算，至少有50%药物被吸收。氯吡格雷广泛地在肝脏代谢。主要代谢产物是羧酸盐衍生物，无抗血小板聚集作用，占血浆中药物相关化合物的85%。多次口服氯吡格雷75mg以后，该代谢物血药浓度约在服药后1小时达峰值(约为3mg/l)。氯吡格雷是一种前体药。氯吡格雷经氧化生成2-氧基-氯吡格雷，继之水解形成活性代谢物（一种硫醇衍生物）。氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节，1A1，1A2和2C19也有一定的调节作用。体外已经分离出这种活性硫醇代谢物，它可迅速、不可逆地与血小板受体结合，从而抑制血小板聚集。但在血浆中未检测到此种代谢物。在50-150mg的剂量范围内，氯吡格雷的主要循环代谢物的药代动力学为线性（血浆浓度与剂量成正比）。体外试验显示，氯吡格雷及其主要循环代谢物与人血浆蛋白呈可逆性结合(分别为98%和94%)，在很广的浓度范围内为非饱和状态。人体口服14C标记的氯吡格雷以后，在5天内约50%由尿液排出，约46%由粪便排出。一次和重复给药后，血浆中主要循环代谢产物的消除半衰期为8小时。氯吡格雷75mg每日一次，重复给药后，严重肾损害病人(肌酐清除率5-15ml/min)的主要循环代谢物的血浆浓度低于中度肾损害的病人(肌酐清除率30-60ml/min)和健康受试者．与健康受试者相比，尽管对ADP诱导的血小板聚集的抑制较低(25%)，但出血时间的延长与每天服用氯吡格雷75mg的健康志愿者相同。而且，所有病人的临床耐受性良好。健康志愿者及患有肝硬化(Child-Pugh class A或B)病人单剂量、多剂量服用氯吡格雷，对氯吡格雷药效学及药代动力学进行评价。结果表明，氯吡格雷75mg每天一次连续给药10天，安全、耐受性好。肝硬化病人单次服药及稳态氯吡格雷血药浓度峰值高于健康志愿者几倍。然而，肝硬化组和健康志愿者组间血中主要循环代谢物浓度、对ADP诱导的血小板聚集的作用和出血时间的影响均相当。

二

原研及参比制剂情况

1、原研：硫酸氢氯吡格雷1998年由赛诺菲和施贵宝公司开发，规格为75mg。

2、FDA：PLAVIX，片剂，规格为75mg、300mg，赛诺菲-安万特，为参比制剂。

3、国内有22个原料批文，6个制剂批文（25mg批文2个、75mg批文3个、300mg批文1个），其中1个为原研本地化批文（硫酸氢氯吡格雷片75mg，国药准字H20056410，赛诺菲(杭州)制药有限公司)

三

制剂情况

1、参比制剂处方信息

美国，PLAVIX，规格为75mg、300mg，赛诺菲-安万特。

处方组成：

片剂：氢化蓖麻油，羟丙基纤维素，甘露醇，微晶纤维素，聚乙二醇6000

薄膜包衣：氧化铁，羟丙甲纤维素，乳糖一水合物，二氧化钛，三醋酸甘油酯，巴西棕榈蜡

2、不同来源的标准中溶出度测定方法及结果

标准来源	溶出方法	溶出介质及体积	检测方法	时间及限度
ChP	桨法	pH2.0盐酸缓冲液1000ml，转速50转	紫外	30min溶出80%
USP	桨法	pH2.0盐酸缓冲液1000ml，转速50转	紫外	30min溶出80%

四

杂质情况

原料	ChP	高效液相	氯吡格雷杂质Ⅰ不得大于0.2%，氯吡格雷杂质Ⅱ不得大于0.3%，其他单个杂质不得大于0.1%，总杂不得大于0.5%。小于0.05%杂质忽略不计。
	USP	高效液相	氯吡格雷杂质Ⅰ不得大于0.2%，氯吡格雷杂质Ⅱ不得大于0.3%，其他单个杂质不得大于0.1%，总杂不得大于0.5%。小于0.05%杂质忽略不计。
片	ChP	高效液相	吡格雷杂质Ⅰ不得大于标示量的0.5%，氯吡格雷杂质Ⅱ不得大于标示量的1.0%，其他单个杂质不得大于标示量的0.2%，各杂质峰不得大于标示量的0.5%。总杂质不得大于标示量的1.5%(均除氯吡格雷杂质Ⅱ外)。
	USP	高效液相	氯吡格雷杂质A不得大于标示量的1.2%，氯吡格雷杂质C不得大于标示量的1.5%，其他单个杂质不得大于标示量的0.2%，总杂质不得大于标示量的2.5%(均除氯吡格雷杂质B外)。

五

生物等效性实验

1、试验设计：单次给药、双向交叉体内试验

给药剂量：300 mg

受试者：正常的健康男性和女性，一般人群

洗净期：7天

2、检测方法

√HPLC   □HPLC/MS/MS     □其他 

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【编辑：刘洪跃】

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