专利复审委第25492号审查决定
本专利的发明名称为“结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物”，专利权人为田边三菱制药株式会社，专利号为200780043154.7，优先权日为2006年12月04日，申请日为2007年12月03日，授权公告日为2012年06月20日。
本专利授权公告时的权利要求书如下：
“1. 一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其具有包括使用CuKα放射测量的下列2θ值的粉末X-射线衍射图谱：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2及20.80±0.2。
2. 根据权利要求1所述的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其具有与图1所示实质上相同的X-射线衍射图谱。
3. 根据权利要求1所述的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其具有与图2所示实质上相同的IR图谱。
4. 一种用以制备根据权利要求1、2或3所述的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的方法，其包括形成1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的溶液，并利用沉淀或再结晶将该半水合物从该溶液结晶。
5. 一种医药组合物，包括有效量的根据权利要求1、2或3所述的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物及医药上可接受的载体。
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6. 结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物用于制备以下药物的用途，所述药物用于治疗或延缓糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血中浓度升高、甘油的血中浓度升高、高血脂症、肥胖、高甘油三酯血症、X症候群、糖尿病并发症、动脉粥状硬化症或高血压的进展或发病。”
请求人北京蓝丹医药科技有限公司于2014年04月21日向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其理由是本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定，权利要求4、6不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求4不符合专利法实施细则第21条第2款的规定，权利要求1-6不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-6无效，同时提交了如下证据：
证据1：公开号为CN1829729A的中国专利申请公开说明书，公开日2006年09月06日，复印件171页；
证据2：美国专利申请说明书US2006／0251728A1，公开日为2006年11月09日，复印件12页，中文译文16页。
请求人认为：
1)本专利说明书并没有记载有关活性实验的数据，本领域技术人员难以从中得出式I化合物的半水合物具有所述活性和相关医药用途的结论，进而无法确信其具有其声称的预防糖尿病及糖尿病并发症的效果。此外，说明书［0053〕段记载了，该式I化合物的半水合物的结晶型较非晶型化合物容易分离，且更为稳定。但是，说明书中没有记载任何数据能证明该晶型达到了上述效果，因此，本专利说明书公开不清楚、完整，不符合专利法第26条第3款的规定。
(2)说明书仅给出了两个实施例，其中使用了特定含量的特定溶剂，但权利要求4要求对溶剂的种类及用量没有限定，概括了较大的保护范围，本领域技术人员有理由怀疑，并非在任何条件下，权利要求概括的技术方案都能够解决本专利要解决的技术问题，因此，权利要求4不能得到说明书的支持。
权利要求6以物质的形态为特征概括了较宽的保护范围，包括了多种可能的晶体。在晶体领域，某种化合物是否存在晶体形式、存在多少种晶体形式以及存在何种晶体形式具有不可预期性，一种新晶型的获得要依赖实验结果才能加以确定，因此，权利要求6的技术方案得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定。
(3)权利要求4的技术方案提供一种制备结晶型式I化合物的半水合物的方法，其中仅概括地指出该方法需(1)形成式I化合物的溶液，(2)利用沉淀或再结晶将该半水合物从该溶液结晶，这两步不足以使该技术方案与现有技术相区别，因此，权利要求4缺少必要技术特征，不符合专利法实施细则第21条第2款的规定。
(4)证据1公开了一种化合物(I)作为SGLT2抑制剂，该化合物(I)表现出极佳的抗钠依赖型葡萄糖转运子抑制活性，以及极佳的血糖降低作用，因此该化合物可治疗或预防糖尿病(第1型及第2型糖尿病等)或糖尿病并发症(例如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经糖尿病变、糖尿病肾病)，或治疗饭后高血糖有用，优选的化合物(I)包括本专利式I化合物(参见证据1说明书第31、32页)。证据1还公开了化合物84(即本专利式I化合物)可以由类似实施例1的方法制得，以乙酸乙酯萃取该化合物，以盐水洗涤萃取物(见证据1第50页第2段，第63页)。可见，证据1公开了乙酸乙酯是式I化合物的良溶剂。证据1与本专利的区别在于，证据1没有公开式I化合物的晶体为半水合物，也没有公开其粉末X-射线衍射图谱。证据1公开了，“由此所得到的本发明化合物可由有机合成化学中的传统公知方法例如重结晶、柱色谱法等分离与纯化。”(参见证据1第36页)。在完成化合物的开发后，接着研究更具利用价值的晶体是本领域技术人员普遍的研究思路，并且，利用本领域技术人员对于晶体一般性质和效果的知识和常规的制备晶体的实验手段即可完成这些研究，证据1也给出了利用重结晶等方法制备晶体的启示。因此，权利要求1中的记载的粉末X-射线衍射图谱参数都是本领域技术人员根据证据1的启示以及常规技术手段能够得到的，对本领域技术人员是显而易见的。此外，本专利说明书[0046］-[0051］段的记载也可以看出，制备式I化合物的半水合物的方法为本领域的常规技术手段，且形成该式I化合物的半水合物的结晶型的精确条件可依经验而决定。虽然专利权人声称结晶型的式I化合物的半水合物较非晶型更为稳定,但是，说明书并没有对该效果进行验证，并且，即使认为本专利的式I化合物的半水合物相对于非晶型具有较好的稳定性，该效果也是本领域技术人员可以预期的，因此，权利要求1相对于证据1和公知常识的结合不具有创造性。
证据2公开了一种化合物A的晶体形式及其制备方法，化合物A的结构与本专利化合物结构相似，且用途相同，均对SGLT活性，特别是SGLT2的活性有抑制作用。证据2还公开了化合物A的晶体形式I为一种水合物，并公开了该晶体形式I的制备方法(参见证据2第0024段)，因此，权利要求1相对于证据1和证据2的结合也不具有创造性。
权利要求2、3限定的产品与权利要求1为同一产品，其附加技术特征不能为权利要求带来创造性，因此，在权利要求1不具备创造性的基础上，权利要求2也不符合专利法第22条第3款的规定。
证据1中虽然没有明确公开在重结晶前形成式I化合物溶液的步骤，但是，本领域技术人员可以直接的毫无疑义地确定在重结晶之前必然存在形成溶液的步骤，因此，权利要求4中的形成式I化合物溶液的步骤被证据1隐含公开了，因此，证据1和权利要求4中使用的结晶方法完全相同，在权利要求1不具有创造性的基础上，权利要求4相对于证据1和公知常识、证据1和证据2的结合不符合专利法第22条第3款的规定。
证据1公开了可以使用常规的方法将化合物制备成晶体，也公开了将化合物制备成组合物(参见证据1说明书第32页)。基于与上述权利要求1、2和3不具有创造性相同的理由，权利要求5也不具有创造性。
如上所述，证据1公开了权利要求6的大部分特征，区别仅在于权利要求6明确提到了结晶为“半水合物”，在晶体化学领域，化合物的主要活性主要取决于化合物的结构，不同晶型仅仅是化合物微观结构不同，往往不会改变化合物的活性，因此，权利要求6也不具有创造性。
经形式审查合格，专利复审委员会于2014年05月04日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人，要求其在指定期限内答复，同时成立合议组对本案进行审查。
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在上述指定答复期内，专利权人未提交意见陈述书。
专利复审委员会本案合议组于2014年10月27日向双方当事人发出了口头审理通知书，定于2014年 12月11日举行口头审理。此后，该预定的口头审理因故取消。合议组于2014年12月11日再次向双方当事人发出口头审理通知书，定于2015年 01月16日举行口头审理。
口头审理如期举行，双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。在口头审理过程中，合议组就本无效宣告请求案的无效理由及证据逐一进行了调查，各方均充分陈述了各自的意见，并记录了以下事项：
1．请求人当庭确认的无效宣告请求的理由与请求书一致；
2．专利权人认可证据1、2的真实性，认可证据2的中文译文的准确性。
2015年1月26日，专利权人提交了口头审理代理词，重申了本申请符合专利法及其实施细则相关规定的理由。
至此，合议组认为本案事实已经清楚，可以作出审查决定。
1、审查基础
本无效宣告请求审理的文本为本专利的授权公告文本。
2、关于无效宣告理由和证据
证据1中国专利文献，证据2是美国专利文献，专利权人认可其真实性，经核实，合议组对上述证据的真实性均予以认可。
专利权人认可证据2的译文准确性，在此基础上，合议组认可上述译文的准确性。
证据1和2的公开日均早于本专利的优先权日，故可以作为现有技术评价本专利的创造性。
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（图片与本文无关）
3、关于创造性
专利法第22条第3款规定：创造性，是指同申请日以前已有的技术相比，该发明有突出的实质性特点和显著的进步，该实用新型有实质性特点和进步。
在判断创造性时，首先要将权利要求的技术方案和最接近的现有技术进行对比，找出二者的区别特征，确定所述技术方案实际解决的技术问题，进而考察现有技术中是否存在将该区别特征引入到所述最接近的现有技术中以解决上述技术问题的启示，如果现有技术中存在这样的启示，则该权利要求不具备创造性。
一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其具有包括使用CuKα放射测量的下列2θ值的粉末X-射线衍射图谱：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2及20.80±0.2。
证据1公开了一种下式(I)的化合物，其医药上可接受的盐或其前药，该化合物显示中对哺乳动物的小肠及肾脏中钠依赖型葡萄糖转运体(SGLT)的抑制活性，且可用于治疗糖尿病或糖尿病并发症如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病以及延迟性伤口愈合(参见证据1说明书第3页第5段)。证据1说明书第31页还公开了一系列优选化合物、其医药上可接受的盐以及其前药：……1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基］苯……。可见，证据1已经公开了本专利权利要求1中涉及的具体化合物本身，二者的区别在于，证据1并未公开该化合物是结晶型半水合物，也没有公开其粉末X-射线衍射图谱。
本专利说明书记载，专利WO2005/012326(注，即证据1)小册子公开为钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT)抑制剂的化合物群，及这些化合物对于处理糖尿病、肥胖、糖尿病并发症等的治疗用途。描述于专利WO2005/012326小册子的式(I)的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯：
一般而言，为了商业用途，重要的是产物应具备良好的操作性质。另外，亦需要制造纯质与结晶型的该产物，使配方可符合严格的医药上的要求与规格。且理想的是该产物应为可易于过滤与容易干燥的型式。另外，经济上理想的是无须特殊保存条件即可在一段延长的时间内为稳定的产物。但要从有机溶剂获得式(I)化合物的结晶型存在困难。现已发现可以商业规模可重现的方法产生结晶型式(I)化合物的半水合物。该式(I)化合物的半水合物的结晶型明显较非晶型化合物容易分离，且可在冷却后从该结晶作用的基质过滤、并洗涤和干燥。此外，本发明的结晶型较式(I)化合物的非晶型更为稳定(参见本专利说明书第1页0002-0007段，第4页第0053段)。
可见，较之证据1公开的技术方案，本专利权利要求1实际解决的技术问题是化合物稳定并容易操作，所述问题是通过将化合物转变为结晶形式的半水合物而实现的。
证据1说明书第36页第一段指出，由此所得到的本发明化合物可由有机合成化学中的传统公知方法例如重结晶、柱色谱法等分离与纯化。可见，证据1已经给出了式(I)化合物可以进行重结晶的信息，尽管证据1没有公开其涉及的具体化合物的最终形式，但本领域技术人员能够从证据1的上述记载获得这样的教导—证据1中式(I)化合物，包括本专利所涉及的具体化合物在内，是可以尝试将其结晶的化合物，且结晶是精制纯化此类化合物的方法之一。
从另一个角度分析，在制药领域，药物的稳定性问题是药物活性物质被发明后在其最终成为药品的过程中所要解决的技术问题，而在面对这样一个问题时，证据1已经给出了式(I)化合物是一种可形成晶体的化合物的技术教导，此外，晶体是内部的构造质点(如原子、分子)呈平移周期性规律排列的固体，并具备晶格能，与具有相同化学成分的非晶体相比，晶体更具稳定性，这些内容均促使所属领域技术人员通常会尝试将药物活性物质转化为相应的晶体。口头审理过程和庭后代理词中，专利权人也持“晶体较之无定形状态更稳定是本领域公知常识”的观点。因此，本领域技术人员出于提高药物化合物稳定性的目的，有动机对该化合物进行结晶化的实践尝试，继而对所获晶体的具体技术参数(例如X射线颜色图谱)进行测定，从而形成本专利权利要求1的技术方案；
进一步考虑本专利的制备方法，包括将粗产物或非晶型化合物溶解，利用沉淀或再结晶获得结晶型半水合物（参见本专利权利要求4），可见，本专利制备方法也没有超出本领域技术人员对重结晶的一般认知。并且，证据1说明书第55－65页的表1公开了多种具体化合物，并指出这些化合物可以以相似于上述买施例1至4所公开的方法，由相对应的原料制备，表1中化合物84即本专利式I化合物，而证据1说明书第49页实施例1公开了，可以以乙酸乙酯萃取产物混合物。可见，证据1公开了乙酸乙酯是式I化合物的良溶剂。本领域技术人员在尝试获得本发明晶体时，可以从中获得有关适用于重结晶的溶剂的启示，进而获得本专利的结晶型半水合物。
最后，本专利说明书也没有提供所述结晶型半水合物的任何实验数据，以证明该化合物在稳定性或者其他方面较之非晶体或其他类型的晶体具有超出本领域技术人员预期的更佳效果。因此，权利要求1的技术方案相对于证据1与公知常识的结合是显而易见的，不具备专利法第22条第3款规定的创造性。
专利权人在口头审理和庭后代理词中均指出，(1)证据1尽管公开了重结晶，但属于得到化合物的方法，而不是晶体，证据1没有公开制备晶体的过程。(2)晶体领域的可预测性低，对于某一化学物质能否形成晶体、形成何种晶体以及如何形成晶体是无法预期的，因此本专利的结晶型半水合物相对于证据1是非显而易见的，证据1公开的具体化合物多于200种，这些化合物哪些能形成晶体、能形成何种晶体都是不可知的，本专利通过了大量的创造性劳动得到了本专利保护的结晶型半水合物，具备创造性。
合议组认为，(1)本领域公知，重结晶是提纯固体有机化合物的重要方法，选择合适的溶剂，将被提纯的有机化合物在高温时溶解，其杂质或溶解或不溶解，趁热滤去不溶杂质，将滤液冷却，提纯物结晶析出，过滤洗涤溶剂，除去吸附在晶体表面的杂质，以得到纯的有机化合物，因此，除非特别指出，重结晶操作后得到的产物应当是晶体。(2)本专利涉及的具体化合物是证据1说明书第31-32页给出的十几个优选化合物之一，本领域技术人员在选择用于结晶的化合物时，显然应当首先考虑这些优选化合物进行尝试。因此，在证据1明确教导式(I)化合物可以进行重结晶操作，且本专利涉及的化合物是优选化合物的基础上，本领域技术人员结合公知常识获得权利要求1的技术方案，无需付出创造性劳动。对专利权人的上述主张，合议组不予支持。
权利要求2和3使用图1所示的X-射线衍射图谱，以及图2所示的IR图谱对权利要求1所述的结晶型苯半水合物进行进一步限定。本领域技术人员知道，一旦晶体形式确定，其X-射线衍射图谱和IR图谱随即确定，因此，权利要求2和3的保护范围与权利要求1实质上相同，基于权利要求1不具备创造性的相同理由，权利要求2和3也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求4保护权利要求1、2或3所述的结晶型半水合物的方法，其包括形成化合物的溶液，并利用沉淀或再结晶将该半水合物从该溶液结晶。
如前所述，重结晶是提纯化合物的常见手段，权利要求4限定的形成溶液、沉淀、再结晶等步骤也没有超出本领域关于重结晶的一般操作方式。在权利要求1-3不具备创造性的基础上，权利要求4也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求5保护含权利要求1、2或3所述的结晶型半水合物及医药上可接受的载体的医药组合物。
证据1说明书第32页公开了，本发明的化合物(1)或其医药上可接受的盐可经口或非胃肠投药，且可以合适的医药制剂形式使用。合适的口服医药制剂包括，例如，固体制剂如片剂、颗粒剂、胶囊、粉剂等，或溶液制剂、悬浮制剂或乳液制剂等。合适的非胃肠投药的医药制剂包括，例如，栓剂；使用注射用蒸馏水、生理食盐水或葡萄糖水溶液的注射制剂及静脉滴注制剂；或吸入制剂。可见，证据1公开了式(I)化合物可形成药物组合物，在权利要求1-3不具备创造性的基础上，权利要求5也不符合专利法第22条第3款的规定。
权利要求6保护权利要求1-3所述的结晶型半水合物用于制备以下药物的用途，所述药物用于治疗或延缓糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变……
证据1公开了式(I)化合物可用于治疗糖尿病或糖尿病并发症如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病以及延迟性伤口愈合等疾病。本领域技术人员公知，化合物的主要活性主要取决于化合物的结构，在化合物结构相同的前提下，不同晶型仅仅是化合物微观结构不同，通常不会改变化合物的活性。因此，将该化合物制成结晶型半水合物后仍然能够用于与化合物相同的医疗用途，这对本领域技术人员是显而易见的。因此，在权利要求1-3不具备创造性的基础上，权利要求6也不符合专利法第22条第3款的规定。
综上所述，基于以上证据已经得出本专利的所有权利要求不具备专利法第22条第3款规定的创造性，应被宣告无效的审查结论，在此情形下，合议组对请求人提出的其他证据和无效宣告理由不再予以评述。
基于以上事实和理由，本案合议组作出如下审查决定。
宣告200780043154.7号发明专利权无效。
当事人对本决定不服的，可以根据专利法第46条第2款的规定，。根据该款的规定，一方当事人起诉后，另一方当事人作为第三人参加诉讼。
本文来源：司崇静的新浪博客（详见原文链接），转发本文仅为学习与交流，如无意中触犯版权，请联系小编删除。
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