•综述•
妊娠更新
张明 译；高艳青审校
（Michael E. Tsimis，et al；Update on Syphilis and Pregnancy.BIRTH DEFECTS RESEARCH.2017(109):347–352）
尽管的起源仍未明了，但它长久以来其被认为是一种拥有复杂病理生理学的感染性疾病。在这篇综述中，我们突出了的流行病学和相关危险因素。直到1940年青霉素被作为的优先治疗前，大多数群体中的发病率持续增长。先天和垂直传播的出现是异性传播的直接结果。我们也探讨了螺旋体的微生物学和发病机制，因为这与它的传播途径和感染性直接相关。根据临床特征最好进行分期（一期、二期、早期和晚期潜伏、三期）。一期主要表现为硬下疳和腹股沟淋巴结肿大；二期“菌血症”容易出现皮肤表现和全身症状；潜伏期是一段静止期，会有反复出现的症状；最终三分之一未经治疗的患者在初发感染多年后进展为三期，表现为严重的神经和心血管症候群。我们也将会回顾一些从CDC收集到的关于先天的数据，因为先天可以表现为死胎、新生儿死亡和非免疫性水肿。的诊断集中在CDC推荐的传统的从筛查到确诊的方法，包括非特异性和特异性螺旋体抗体的联合检测。然而，其他机构最近采用了反向测试算法，该算法在某些人群中表现优于传统算法。最后我们特别强调了孕期的治疗和治疗反应的监测。
前言
是由螺旋体引起的一种慢性感染性疾病。虽然它的起源充满了争议，但直到15世纪末它才被认为是一种疾病。比较流行的说法是哥伦布的船员把从美洲带到了欧洲。他们回到西班牙的同时发生了的大爆发（“大痘”），从1490年-1500年在整个欧洲流行起来（Sheffield 和 Wendel, 1999）
很长一段时间被认为是一种精神疾病而非一种感染性疾病。 Mechnikov，成功的将螺旋体接种到猴子的身上。这项发现证实了的感染性传播途径（Ilya Mechnikov，1908）。1937年普外科医生Thomas Parran推测约有10%的美国人存在感染（Parran，1937），这不仅说明的普遍存在性，也认识到是需要监测和治疗的公共健康问题。
关于早期治疗，Julius Wagner-Jauregg在1917年率先尝试了发热疗法来治疗神经，引进了“热箱”疗法作为首选治疗。他的“疗法”使得人们对螺旋体的病理生理学有了更好的理解—病原体会在较高的温度中失去感染性。然而发热在中是一种罕见的临床表现。当时胂凡纳明是第一个抗药物，但它的药物毒性会导致较高的致死率（Karamanou 等, 2013）。直到1940年青霉素的发明，才使的治疗有了突破性的进展。尽管青霉素有较好的临床疗效，但仍然是世界范围内重大的公共健康问题。
流行病学和危险因素
20世纪40年代的普遍下降趋势出现了两次短暂的倒退。第一次出现在70年代末和80年代初，由于男男同性恋的增加和HIV/AIDS流行的出现。第二次是80年代末一二期患者在一段时间内的显著增长，在90年代达到了20.3例/10万人的高峰(McFarlinet al, 1994; Sheffield andWendel, 1999)。这次高峰的出现是多种原因造成的包括性行为中吸食毒品、控制公共卫生资金的减少和的不当管理（例如对疾病不了解和不充分的治疗）。遗憾的是，美国第二次高峰的出现部分由于异性传播增加，从而导致先天（CS）发病率的增加。
最近十年可以看到发病率在缓慢而稳定的增长，首先是在MSM人群中最近2年在女性中也有该趋势。2013-2014年一期或二期的发病率是6.3例/10万人，相比前一年增加了，女性增加了22.7%。全国所有地区、所有民族和种族的发病率都在增长。女性增长率最高的年龄段为15-44岁的育龄期女性。不出所料，2013-2014年先天的发病率较前一年也增长了27.5%，前一年的发病率为11.6例/10万存活新生儿（CDC,2015）。
孕期传播的相关危险因素包括年龄轻、非裔美国人和西班牙裔、社会经济地位低下、教育程度低、不充分的产前检查、卖淫和药物滥用（Sheffield and Wendel, 1999）。作为一个公共卫生问题的出现使得孕期成为筛查和恰当治疗的一个必要时机。
病因和发病机制
螺旋体是一种能活动的螺旋体，大约5-15um长，0.15um宽，电子显微镜下看到是一个紧密的螺旋结构，但是呈较平坦的波浪状。由于鞭毛在细胞质周围间隙的旋转，螺旋体以螺旋的方式移动。螺旋体至少有57种亚型，但仅有很少一部分引起大多数的临床疾病。
通过与感染者的生殖器-生殖器或口腔-生殖器接触传播，螺旋体通过破损的阴道或肛周粘膜进入人体而感染。
一期和二期的传染性最高；与早期患者的单次性行为有50%-60%的可能性感染。然而需要着重指出的是，传播可能发生在粘膜皮损愈合以后。传播也可能发生在胎盘感染或是生产时的垂直传播。感染后的平均潜伏期为21天（10-90天）(Sweetand Gibbs, 2002)。
临床特点
一期
一期表现为“经典”的硬下疳：基底平坦伴边缘隆起的溃疡性皮损，无自发痛和触痛，直径大约0.5-2cm。硬下疳可以多发，主要发生于HIV感染者。
在女性，硬下疳通常位于阴道口处，80%的女性还会伴随腹股沟无痛性非化脓性淋巴结肿大。由于硬下疳的发生部位隐蔽和无痛的特性，常常不易发现。即使不经过治疗，硬下疳会在3-6周内自愈，这是宿主免疫反应充足的一个指标（Sheffield andWendel, 1999）。
二期
未经治疗的一期的女性患者会进展为二期，被称为“螺旋体血症（菌血症）”期。在这一时期，可以发生螺旋体的器官或系统播散，这一时期大概在硬下疳出现后4-10周发生。皮肤表现是最常见的，大约出现在90%的女性患者中，70%的二期患者会出现系统症状。这一阶段中枢神经系统损害也很常见，大约有40%的成年患者有脑脊液异常的证据(Lukehard et al., 1988)。系统常见很常见包括低热、咽痛、精神萎靡、关节痛和肌痛。
最常见的表现包括：（1）非瘙痒性斑丘疹，通常始于躯干逐渐发展至四肢近端进而播散至全身包括手掌和足跖的靶样皮损。（2）生殖器、肛周和/或口腔黏膜出现的银色至灰色的浅表糜烂性粘液性斑片。（3）扁平湿疣，通常出现在大或小等潮湿间擦部位的灰色斑块。（4）泛发的淋巴结肿大。
虽然大多数女性会表现出上述症状，但二期可以影响各个器官系统，因此被称为“模仿大师”。肝炎、胃炎、前/后葡萄膜炎，间质性角膜炎、视神经炎、性骨炎、骨骼受累和神经都曾被报道在二期女性患者中发生。
潜伏
若不经治疗，二期症候群在2-6周内消退，此时潜伏节段开始。潜伏可以分为早期潜伏（＜12个月）和晚期潜伏（＞12个月）节段。在早期潜伏节段，大约20%-25%的女性会出现复发。与此相反，晚期潜伏节段很少出现复发，而且认为性传播不再有传染性(Sheffield and Wendel, 1999)。早期或晚期潜伏都有垂直传播的报道，尽管相较于一期和二期来说传染几率很低。潜伏节段血清检测为阳性但没有任何临床表现。
三期
初次感染未经治疗的患者大约有三分之一会在若干年后发生三期(Youmans, 1964)。由于公共卫生措施和疾病进展缓慢，育龄女性进展为三期是十分罕见的。有三期表现的患者，其中一半是晚期良性，特征为树胶肿，为一种影响多器官系统（例如皮肤和骨骼）的局限性破坏性肉芽肿。剩下的一半患者中四分之一表现为心血管，由于囊状动脉瘤导致的主动脉中层坏死。还有四分之一三期患者出现神经，表现为麻痹性痴呆、脊髓痨、视神经萎缩、脑膜血管。阿罗瞳孔，瞳孔不会出现对光反射，是三期具有诊断意义的特征。阿罗瞳孔的发病机制为供应靶组织的动脉闭塞炎症导致靶组织最终破坏。虽然神经被归为三期的临床表现，但是神经仍可以在感染的任何时期出现。(Sheffield 和Wendel, 1999; Duff, 2014).
先天
先天发生于患有的女性在孕期垂直传播给胎儿。CDC分析了全国跟踪各个时期先天发生率的监测数据。在20世纪90年代，美国发生率有所降低，与此相应在1991-2005年先天的发生率也有稳步下降。2005-2008年先天出现轻度上升，从8.2例/10万存活新生儿上升至10.1例/10万存活新生儿（CDC，2014）。2008-2012年的数据显示报告的先天的发病率从10.5例/10万存活新生儿下降至8.4例/10万存活新生儿，接下来两年里发病率增长至11.6例/10万存活新生儿，从2001年的发病率没有获得。先天发病率的增加反映出同时期女性一二期的发病率增加了22%。增长的原因是由于一二期发病率的绝对增长，未治疗的男性性伴导致女性的再感染，无产检，未充分治疗等因素（CDC,2015）。有了这种趋势，必须从不同方面来减少先天的发生，包括宣传准确的知识，育龄期女性和异性恋男性适当的筛查和充足的治疗。先天的临床病谱包含了死胎、新生儿死亡和非免疫性水肿。此外，2岁以内发生的称为早期先天，而晚期先天描述的是此后出现的皮肤红斑(Fiumara等, 1952; Sheffield 和 Wendel, 1999)。先天性的风险与母亲的螺旋菌血症和疾病的持续时间有关，而一期和二期具有最高的不良妊娠结果风险。在未接受治疗的母亲中，有高达60%的婴儿被诊断为先天，无论是在死胎评估之后还是在新生儿出生时做出诊断。胎儿在16周之前无法进行免疫应答，因此几乎不可能发生感染，但在堕胎的标本中仍可发现螺旋体。早期先天包括红色斑丘疹，进而发展为脱屑、肝脾肿大、骨软骨炎、鼻塞（流感样症状伴有流鼻涕）和虹膜炎。那些未经诊断或未充分治疗的先天患者，发展至晚期先天可能表现出经典的哈欠森齿，间质性角膜炎和前庭神经性耳聋三联征。相关的体征还包括鞍鼻、军刀状胫、癫痫和精神发育迟滞(Ingall 等, 2006)。
诊断
螺旋体在体外不能长期生长和维持。因此筛查和诊断实验需要通过其他机制来确定螺旋体的存在。目前有两种主要的实验室诊断检测技术供临床医生使用：直接检测法和血清检测法
直接检测法
诊断最敏感的方法为兔感染实验（RIT）。实验将感染的组织或体液注射入兔睾丸内，如果血清学阳性，连续传代培养的淋巴产物注射给第二只兔子，第二只兔子的感染情况需要进行螺旋体感染的确认（Larsen et al.,1995）。疾病早期皮损分泌物做暗视野显微镜是非常有用的；螺旋体可以在暗视野聚光镜下得到确认。使用具有免疫染色的触摸制剂进行病变处的直接荧光抗体检测。最近，皮损分泌物的聚合酶链反应（PCR）被应用于诊断，而且在一期的皮损中，具有比暗视野显微镜更高的诊断准确性(Gayet-Ageron等人，2015)。PCR在其他标本（包括血液和脑脊液）中的应用仍在研究中。
表1 CDC推荐的妊娠的治疗方案
诊断 | 治疗 |
一期、二期和早期潜伏（＜1年） | 苄星青霉素240万单位单次肌注 |
晚期潜伏、不明病期潜伏（＞1年）和三期 | 苄星青霉素240万单位三次肌注 （每次间隔一周） |
神经 | |
青霉素过敏 | 确定过敏后脱敏，然后进行上述治疗 |
血清学检测
非螺旋体抗体检测
非特异性抗体检测包括性病研究实验室实验（VDRL）和快速血浆反应素环状卡片实验（RPR），都是用于筛查。这些血清检测主要测量标准抗原混合物相关抗体，主要是受损的宿主细胞分解的产物例如心磷脂、胆固醇和卵磷脂。两种实验的特异性从97%-99%，无论在何种分期（Larsen等,1995）这些检测的报告形式为滴度，RPR的滴度通高于VDRL的滴度。滴度需要在同样的实验室随访，使用同样的非螺旋体检测来保持一致性，当随访滴度时，应自始至终选择同一种检测方法（RPR或VDRL），而不用转换方式来解释结果。需要注意的是，RPR比VDRL检测血液时具有更高的敏感性和特异性。当非螺旋体抗体水平太高而阻止了凝集反应就会出现前带现象，导致假阴性结果。这种情况可以采取将样本稀释至少16倍来预防前带反应的发生。假阳性结果通常发生于细菌或病毒感染，恶性肿瘤、静脉药瘾者、妊娠、自身免疫病和年老者。
螺旋体抗体检测
螺旋体血清检测利用螺旋体特异性抗体进行确诊检测。这些特异性螺旋体抗体检测包括螺旋体抗体荧光吸附实验和螺旋体颗粒凝集实验。这两种实验的尽管都是非定量的，但它们的特异性可达到97%-99%。这两种实验花费更昂贵操作更复杂，限制了将它们作为筛查的检测方法。
最近出现了螺旋体自动酶化学免疫发光法。这种自动检测可以进行高容量、低花费的检测，已经应用在下面介绍的“反向法则”检测中。
一旦开始充分的治疗，治疗后的非特异螺旋体抗体检测会转阴，而一小部分患者在一定时间内非特异抗体会维持在较低滴度（血清固定）。相反，一旦特异性螺旋体抗体阳性，85%的患者会终生阳性（Larsen 等,1995）。
诊断法则
所有孕期女性最初进行产检时都应该进行筛查，在高风险人群，孕28周和生产时需要再次检测。美国疾病预防与控制中心推荐“传统”法则来进行诊断。在这种情况下，最初的检测应该使用非螺旋体检测（例如VDRL或RPR），如果是阳性的，则接着进行螺旋体抗体检测进行确诊。然而最近公共健康实验室协会，英国健康保护机构和抗性传播疾病国际联盟建议使用反向法则进行检测，即开始使用螺旋体抗体检测。如果特异性抗体阳性再去进行非螺旋体抗体的定量检测。
在特异性抗体检测阳性而非特异性螺旋体抗体检测为阴性的情况下，需要进行第二种不同的特异性抗体检测方法来解决这种不一致。一项在孕期女性两种方法检测不一致的回顾性研究中，使用了CIA作为筛查检测的反向法则，80为CIA+/RPR-/TP-PA-。复检结果多于半数为CIA-，提示为假阳性结果（Larsen等, 1995）
使用另外一种螺旋体检测比如TP-PA作为反向检测是十分重要的，可以帮助进行临床解释。但是在孕期解释反向检测结果是十分困难的，反向法则在其他人群的敏感性、特异性和诊断准确性反面都胜过传统的法则。（Tong等，2014）。然而，在之前确诊过的患者中，不应该使用反向法则的确证实验，因为这些检测会持续终生阳性，这中情况下推荐使用传统法则。不同的情况下针对特定人群应该选择不同的检测方法，但大体都属于传统或反向技术。
先天性的产前诊断
超声评估是先天产前诊断的有利工具。最近的一个报告显示235名诊断的孕妇在孕18周后的连续超声检查中，31%的孕妇在初次检查就发现了异常。这些异常包括肝肿大（79%）、巨大胎盘（27%）、羊水过多（12%）、腹水（10%）和大脑中动脉异常多普勒测速（33%）。治疗开始要与异常发现的特异顺序一致，遵循大脑中动脉多普勒，腹水和羊水过多的顺序。而巨大胎盘和肝肿大要在充分的治疗后再解决。超声异常的胎儿中有39%在出生时即诊断（Rac等，2014）。这项研究显示超声作为辅助技术不仅可以识别胎儿受损的严重性，还可以作为监测围产期治疗的有效性的工具。
治疗
与患者有过性行为，有直接的表现或者血清学结果显示现症感染的孕期妇女应该进行治疗。对于那些确证感染的证据不明确或者怀疑再感染的，也应该立刻开始治疗。CDC推荐的治疗方案在表1中显示（Workowski 和 Bolan, 2015）。
肌注苄星青霉素G对非妊娠患者可以提供长达一周余的疗效，考虑到妊娠会改变药物代谢，在孕期会有较低的血药浓度。因此，有人推荐在早期时，给予首剂苄星青霉素治疗1周后，再次给予第二次苄星青霉素注射（Wendel等，2002）。治疗的效果取决于的分期和治疗时的孕龄。一期、晚期潜伏和三期的治疗有效率可以达到100%，而二期和早期潜伏的有效率可以达到95%。治疗开始于18-20周之前，由于胎儿的免疫功能不全，治疗有效率也可以达到100%(Sheffield和Wendel, 1999)。尽管对于非妊娠人群有替代治疗，但对于妊娠女性、HIV感染者和神经患者青霉素仍是唯一的推荐疗法。红霉素约有10%的治疗失败率，因为它经过胎盘的通道是多变的，因此可以减弱它的有效性。有青霉素过敏史的孕妇需要进行青霉素脱敏。
吉海反应
治疗可能会发生吉海反应，特征为急性发热伴头痛、肌痛、皮疹和低血压。病理生理学基础源于螺旋体破坏后螺旋体多糖的释放，伴随着炎症因子的升高，包括肿瘤坏死因子-α、白介素-6和白介素-8（Klein等，1990）。反应会在给药后的1-2小时内发生，但大多数会在24-48小时缓解，大约40%的孕妇会出现。从产科的观点来看，孕期的后半段发生早期宫缩、早产和胎儿心律失常是已知的治疗并发症，需要入院对症治疗。(Myles等,1998)。
治疗后的滴度反应
孕妇需要在治疗后进行随访，在1、3、6、12和24个月的时候进行非螺旋体抗体血清滴度检测。滴度预期在6个月内下降4倍，最终在12-24个月转阴。在最近的一项报道中，Rac和他的同事发现38%在孕期进行过驱梅治疗的孕妇的血清滴度在生产时都能达到4倍下降。那些滴度下降不理想的趋向于大龄，孕晚期治疗，诊断为隐性或不明病期，从治疗到生产的时间较短（Rac等，2015）。对于那些在任何时候症状持续不消退或非螺旋体抗体滴度有4倍升高的患者，需要怀疑治疗失败或再感染。在治疗失败的情况下，无论是有神经系统症状或者合并HIV感染且CD4计数小于350个/ul必须进行脑脊液评估（Ghanem等，2009）。由于治疗反应是异质性的，所以在治疗失败和再感染之间很难明确。无论是任何一种情况都需要再进行一个疗程的复治。
结论
2008年-2012年期间美国病例总体下降现在已被2012年-2014年的增幅所抵消。全世界孕期感染仍然是死胎和已感染新生儿长期病态的重要原因。重要的是，感染和艾滋病毒传播和患病之间也有很强的联系。在一个以指数的速度增长的现代医学时代，我们必须尽全力继续保持公众的健康意识，并致力于识别和治疗，以保证母亲及其后代的健康。
（本文编辑：赵春燕）
