【西南医药朱国广团队】细胞疗法进展跟踪:临床申请获受理,肿瘤治疗步入CAR-T时代

一、事件

12月11日，CDE官网公布受理了第一个CAR-T疗法临床申请，以1类新药进行审批，临床受理号：CXS-L1700201。该临床申请为南京传奇生物科技有限公司的LCAR-B38M CAR-T细胞自体回输制剂。

二、投资要点

此次为国内CAR-T，首个CAR-T临床试验申请。CFDA于10月23日公布了《药品注册管理办法（修订稿）》，明确指出CAR-T细胞治疗可按照药物进行申报，之后于11月30日公布《治疗用生物制品注册受理审查指南（试行）》。本次CAR-T，为相关企业指明方向。

CAR-T为生物药新贵，拉动全球“抗癌新纪元”：细胞治疗作为新兴的生物技术，正成为癌症免疫疗法的生力军。2017年8月28日，全球知名医药公司吉利德科学宣布以119亿美元重金收购细胞疗法领军企业Kite Pharma，极大地体现了包括CAR-T在内的细胞疗法在治疗癌症方面的价值。截至目前，全球共有两个CAR-T产品获批上市，分别是来自诺华的Kymriah （tisagenlecleucel）和Kite制药的Yescarta（KTE-C19）。Kymriah 获批用于治疗儿童和年轻成人（2~25岁）的急性淋巴细胞白血病（ALL），定价47.5万美元。Yescarta获批用于治疗特定类型大B细胞淋巴瘤，定价37.3万美元。这两款药物的获批，拉开了人类抗癌的新纪元。

南京传奇CAR-T细胞疗法成果为国际先进水平，公司占据国内申报先机，并计划近期提交美国IND。南京传奇在2017年6月美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布了CAR-T疗法在多发性骨髓瘤治疗上的优异成果。35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者（平均已接受过3种疗法治疗）参与的临床试验中，该疗法的客观缓解率为100%。同时，公司数据显示该疗法有较好的安全性。公司计划在中国招募约100名患者参与临床研究。截止至9月18日，公司已完成71例病人的治疗。此次南京传奇斩获国内首个临床申请受理，也算是意料之中。

三、投资策略与重点关注个股

投资策略与重点关注个股：我们认为随着细胞治疗行业规范即将落地，进入CAR-T细胞治疗最佳投资时机，重点推荐安科生物（300009）、复星医药（600196）、金斯瑞生物科技（1548.HK）三家上市公司。

风险提示：药物研发失败风险、政策变化风险。

1 CAR-T细胞疗法为近年来最具颠覆性的新兴生物技术

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，即嵌合抗原受体T细胞，这是一个出现了很多年但近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。和普通免疫细胞治疗类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是具有更高的肿瘤免疫特异性，能对肿瘤细胞产生长期的特异性免疫作用。

CAR-T疗法相比于其他细胞免疫疗法的优势：由CAR修饰的T细胞 (CAR-T) 克服了MHC（major histocompatibility complex，主要组织相容性复合体）的限制性，从而更有效地杀伤抗原特异性的肿瘤细胞; 同时，由于不依赖于MHC分子，减少了由于肿瘤降低MHC分子表达而造成的免疫逃逸，而且，抗原抗体结合特异性好，亲和力高。

CAR技术自1989年起，经过三代演进：第一代只有T细胞刺激因子，没有共刺激因子；第二代只有单个共刺激因子；第三代才有两个共刺激因子。这些改进都是基于一系列临床试验，对CAR的有效性有显著提高。

第一代CAR由识别肿瘤表面抗原的单链抗体（single chain fragment variable，scFv）和免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motifs，ITAM，通常为CD3-ζ和FcεRIγ）组成。早期的实验证明了CAR-T的可行性，然而第一代CAR只能引起短暂的T细胞增殖和较低的细胞因子分泌，不能提供长时间的T细胞扩增信号和持续的体内抗肿瘤效应。依照T细胞活化的双信号学说，T细胞的激活和增殖需要共刺激信号；第二代、第三代CAR引入了共刺激分子信号序列（costimulatory molecule，CM），旨在提高T细胞的细胞毒活性、增殖性与存活时间，促进细胞因子的释放。

2 CAR-T细胞疗法重磅事件频出，投资热情火热

CAR-T细胞疗法是继免疫检查点抑制之外的另一个研究热点，各制药巨头争相进入该领域。诺华目前在该领域处于领先地位，其临床试验中有开发用于白血病、淋巴瘤、间皮瘤和胰腺癌的实验性产品。2017年8月30日，该公司开发的CAR-T免疫疗法CTL019获得美国FDA的上市批准用于治疗25岁以下复发性急性淋巴细胞白血病。在该领域中，诺华的主要竞争对手为吉利德科学。吉利德在2017年8月28日宣布收购生物技术新贵Kite Pharma，Kite开发的一款CAR-T免疫疗法Yescarta于2017年10月18日获得FDA上市批准。除此之外，巨诺（Juno）、蓝鸟生物（Bluebird bio）、新基（Celgene）、辉瑞以及强生也纷纷以资本并购或合作方式进入该领域。

由于T细胞来源于人体血液系统，因此目前CAR-T疗法主要用于恶性白血病。恶性白血病80%来源于B淋巴细胞的病变，虽然所有病变血液细胞均可以表达CD19，但是急性病变的B淋巴细胞表达更丰富，更能引起免疫反应，因此目前使用最多的抗原靶点是B淋巴细胞CD19抗原。随着不同肿瘤细胞特异性靶点的不断被发现，未来CAR-T疗法将逐步扩展到其他肿瘤的治疗。

3 中国CAR-T疗法跻身世界前列，看好国内行业前景

综合目前免疫治疗市场与技术发展情况，我们认为CAR-T细胞治疗技术为核心的新一代免疫治疗方式将逐渐成为肿瘤治疗的重要治疗手段。同时，可喜的是中国细胞治疗研发企业已然处于世界前列，甚至已经在某些指标超越海外对标公司，比如金斯瑞生物科技研发的CD38和BCMA靶点治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法，目前临床研究参与病人数和试验结果都已经是世界第一。

国内肿瘤呈高发态势，患者人数累积量大。目前我国恶性肿瘤发病率为285.91/10万人，按13亿人口计算，每年新发肿瘤372万例。肿瘤成为多发病、常见病，患者市场需求端已形成，然而国内还未出现成熟的肿瘤治疗产品。如今CAR-T临床试验数据良好，一旦未来获批上市，必然存在巨大先发优势，为生物公司带来巨额收入。

传统疗法存在技术阻塞，CAR-T有望突破瓶颈。作为一线治疗手段，手术、放疗、化疗、靶点药物、骨髓移植等均有短板。手术治疗只针对可见肿瘤组织，对于肿瘤细胞转移和基因突变无能为力；化学治疗会同时杀死包括免疫细胞在内的正常细胞，严重影响组织机能；放射治疗对局部定位难，也会损伤正常组织。CAR-T疗法在体外培养、活化、修饰自体或异体免疫细胞，再回输给患者，这种生物疗法效果温和彻底，在多种血液肿瘤治疗上取得显著疗效，未来有望进入实体肿瘤治疗领域。

，。2016年12月16日，CFDA药品审评中心发布《细胞制品研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，细胞制品的评审原则与药品一致。2017年10月23日CFDA公布了《药品注册管理办法（修订稿）》，再次明确指出CAR-T细胞治疗应按照药物进行申报。CFDA药物管理的法律规范和要求的出台，使得国内细胞治疗行业健康有序发展，这也有助于CAR-T产品尽快获批上市。

 表3：国内细胞治疗相关标的一览

4 投资建议与重点关注个股

金斯瑞子公司南京传奇，作为获得首个CAR-T疗法临床试验申请受理的生物科技公司，已具备明显的先发优势。其次，安科生物和复星医药也有CAR-T产品待进入临床阶段，有望与金斯瑞一同成为中国肿瘤细胞免疫治疗第一梯队。

4.1安科生物（300009）：精准医疗龙头企业

安科生物是一家以生物医药产业为主的具有自主创新能力的国家级高新技术企业，长期致力于细胞工程、基因工程等生物技术产品的研究、开发和核心技术能力的构建。

CAR-T细胞治疗技术领先

安科参股公司博生吉，由美国 MD 安德森研究中心归国教授杨林领导，致力于肿瘤免疫细胞治疗技术与产品的研发，在实体瘤的CAR-T细胞治疗技术处于领先地位。公司已成功开发出具有国际一流技术水平的CAR-T、CAR-NK 细胞技术平台，构建了CD19、CD138、CEA、HER-2等多个靶点的CAR，并已证明对多种恶性肿瘤细胞均有良好的杀伤作用。

博生吉的首个CAR-T细胞治疗靶点为CD19，主要治疗白血病，已对21例患者开展了科研研究，缓解率达92%，疗效显著且安全性好；产业化进度靠前，已完成GMP和质控工艺；CD19 CAR-T、CD7 CAR-NK、MUC1 CAR-T等众多产品均将陆续申报。我们预计安科生物将成为国内第一批成功申报CAR-T临床的企业，获批临床试验有助于提升公司估值。

另外，博生吉通过自主研发的CD19单克隆抗体基因序列，构建了可以特异性地识别CD19肿瘤抗原分子的新一代CAR，并发现其对套式淋巴瘤细胞具有极强的杀伤能力。目前，博生吉已成功开发出基于新型慢病毒系统以及非病毒的转座子/转座酶系统的新一代CAR-T技术，建立了一流的aAPC技术和相应的CAR-T细胞制备体系，拥有完善的全套CAR-T治疗技术平台，可以为广大临床单位的临床试验提供技术保证。

生物制剂产品丰富

公司的生物制品在研项目聚乙二醇化重组人生长激素注射液、注射用重组人HER2单克隆抗体和冻干重组人角质细胞生长因子-2均已进入临床III期试验阶段，研发进度国内领先。另外，公司的聚乙二醇化重组人干扰素α2b注射液也已进入I期临床阶段，且有多款药物处于临床验证或申请审批阶段。

盈利预测与投资建议

预计2017-2019年归母净利润复合增速为42%。现金流业务参照行业估值给予2018年市值180亿。公重磅潜力品种替诺福韦、长效生长激素、HER2、KGF-2、CAR-T的现金流量折现估值合计77亿。给予公司2018年目标市值257亿，对应目标价36.05元，维持“买入”评级。

风险提示

生长激素收入增速或低于预期的风险；新产品获批进度或低于预期的风险；CAR-T 研发 进度或低于预期的风险；市场估值波动风险。

4.2 复星医药（600196）：仿创结合，研发即将进入收获期

复星医药在生物制药、医疗健康服务及医药流通领域皆为国内龙头。

细胞疗法及单抗平台领先

与Kite Pharma公司合作，成立子公司复星凯特，引进CAR-T治疗产品KTE-C19(商品名为Yescarta)及国际前沿CAR-T研发技术。复星凯特正在全面推进美国Kite Pharma获FDA批准的第一个产品KTE-C19的技术转移、制备验证等工作，Yescarta将可能成为第一个在中国实现转化落地获批的海外细胞治疗产品，该产品技术相对成熟，成功获批后将为公司价值带来大幅提升。

复星医药抓住全球医药产业的前沿领域，如打造全国领先的生物类似药研发平台、与全球细胞免疫治疗先锋Kite合作打造免疫治疗产业平台。同时公司注重新药的引进和开发，子公司复宏汉霖用2000万美元从Kolltan引入新型肿瘤单抗药物KTN0216的开发权，在2016年也与韩国AbClon签署协议，获得新抗体药物知识产权和商业化权利。

医疗健康服务龙头

在医疗健康服务领域，目前公司控股的医院核定床位3000多张，预计在三年内将达到1万张。在医疗设备领域创新合作研发“达芬奇机器人”，有望在医疗机器人领域获得收益流。

参股国内最大医药分销物流公司

在分销物流领域，复星医药参股投资的国药控股经过10余年的发展，已成为中国最大的药品生产商、医疗保健产品分销商及领先的供应链服务提供商，拥有并经营中国最大的药品分销及配送网络。公司已在这些领域站稳跟脚，并进入投资回报期。

盈利预测与投资建议

复星医药集团通过单抗药物及细胞治疗，将实现生物药市场的进一步开拓，同时在医疗设备和医疗健康服务领域也站稳跟脚并保持高速发展，实现“三端发力”。预计公司2017-2019归母净利润分别为33.3亿元、39.1亿元和45.7亿元，同比分别增长18.6%、17.7%和16.6%；预计2017-2019年的每股收益EPS分别为1.33元、1.57元和1.83元。公司处于成长上升期，资本结构和营运能力向好，我们给予“买入”评级。

风险提示

药品招标降价的风险、药品研发进度或低于预期的风险、外延并购整合或低于预期的风险。

4.3金斯瑞生物科技（1548.HK）：CAR-T疗法研发领先的全球基因合成服务龙头

金斯瑞生物科技是全球最大的基因合成服务公司。近年来，公司立足于生命科学研发服务，积极开拓新业务。公司2014年开始介入CAR-T细胞疗法研发，目前BCMA靶点CAR-T药物处于全球领先地位。

CAR-T细胞疗法成果喜人，公司计划2018年初提交美国IND

子公司南京传奇生物科技在2017年6月美国临床肿瘤学会年会（ASCO）公布了CAR-T疗法在多发性骨髓瘤治疗上的优异成果。1）公司在研CAR-T药物是一款靶向BCMA（B细胞成熟抗原）和CD38的双靶点CAR-T疗法。BCMA是CD19之外CAR-T中最有希望的靶点之一；2）公司结果显示35名复发性或耐药性多发性骨髓瘤患者（平均已接受过3种疗法治疗）参与的临床试验中，该疗法的客观缓解率为100%。在最早的19名患者中，14名达到了严格的完全缓解，5名部分缓解，并且5名接受治疗超过1年的患者依旧处于完全缓解期；3）同样重要的是，公司数据显示该疗法有较好的安全性。4）主要竞争对手Bluebird虽然入组病人质量（平均已接受过7种治疗方案）及剂量设计方面优于金斯瑞，但是金斯瑞的病人数接近Bluebird两倍，并且试验结果更好。

生命科学服务业务维持高速增长，工业酶业务增长迅猛

1）公司主要业务—生命科学服务业务实现营收5302万美元，毛利3761万美元，同比分别增长19.6%和22.1%。随着全球医药及生物科技领域研发经费的不断提高，我们预计公司生命科学服务业务仍将维持较高速度增长。2）工业酶业务实现营收467万美元，毛利152万美元，同比分别增长235.7%和650.0%。工业酶为公司2014年开始介入的新业务，为公司将来重要发展方向。公司在菌种构建及培育环节具有研发技术优势，同时2016年收购济南诺能生物51%的股权并扩建生产工厂补足生产能力短板。工业酶市场大，我们预计公司将会发挥技术优势开拓市场，维持工业酶业务的高速增长。

盈利预测与投资建议

鉴于公司计划推进CAR-T细胞疗法的研究，我们预计公司未来三年的研发费用支出会有较大幅度的增加，据此预期公司17/18/19年度净利润分别为29/32/33百万美元，EPS分别为1.7、1.9、2.0美分（即0.133、0.146、0.152港元），维持“增持”评级。

风险提示

汇率波动风险；行业竞争或导致公司订单数量增速不及预期；CAR-研发及工业酶项目进展或不及预期。

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