ACOG/SMFM实践指南:遗传性疾病的产前诊断

译者：刘兴会 周密 陈锰

　　

单位：四川大学华西第二医院 产科

　

产前基因诊断性检测的目的是尽可能在最大程度上确定胎儿是否存在特定的遗传性疾病或基因异常。相比之下，产前基因筛查的目的是评估患者其胎儿患遗传性疾病的风险是否增加。最初产前基因检测主要用于唐氏综合征（21三体综合征），但现在它能检测更为广泛的遗传性疾病。虽然必须进行羊水穿刺或绒毛膜活检（CVS）以明确诊断大多数遗传病，但在某些情况下，胎儿超声显像、超声心动图或核磁共振成像可能诊断特定的胎儿结构畸形并提示可能存在的潜在基因异常。

　　

产前基因检测的目的是发现可能会影响孕妇、胎儿或新生儿的健康问题，同时为患者及其妇产科医师或其他产科保健者提供足够的信息以对妊娠管理做出足够充分知情的决定。产前基因检测不能确定所有的胎儿畸形或问题，并且任何检测都应该注重单个患者的风险、生育目标以及意愿。患者了解所有产前筛查和诊断性检测的益处和局限性是很必要的，包括能被检测方法发现以及那些不能被发现的基因异常。同样重要的是患者应当意识到许多遗传性疾病有着不同的临床表现或表型，以及基因检测的结果无法预测所有的结局。产前基因检测有很多益处包括：当结果正常时使患者安心、识别那些产前治疗可以获益的疾病、通过确保合适的分娩地点和患病婴儿之必需护理人员以获得最佳新生儿结局，以及指导终止妊娠的时机。

　　

本实践指南的目的是综述目前产前基因诊断性检测的现状及支持其应用的证据。关于胎儿非整倍体筛查的相关信息参考163号文件：胎儿非整倍体筛查。

　　

背景

　　

胎儿遗传性疾病是指由基因组的差异引起的结构或功能的异常，不同于那些主要由环境或其他不良因素引起的疾病。现在越加认识到这些区别并不总是明确的。遗传易感性可能使人更易受环境的影响，同时一些基因异常可能只在特定的环境条件或情况下出现症状或显性。一些疾病有表观遗传基础，即依赖于双亲来源或其他有影响的基因修饰可以激活或沉默基因。现在愈加发现遗传和遗传学的复杂性以及当前对它们的认识是不完善的。因此产前诊断可能很复杂，基于产前基因检测的结果并不总能预测临床结局。此外产前诊断性检测只能用于一些而不是全部的遗传病。

　　

一般而言，染色体异常和单基因疾病可以通过分析胎儿组织而确定。这些异常情况是产前诊断性检测最主要的目标。妊娠发生染色体异常相对常见。大约150例活产中有1例涉及某种类型的染色体异常，导致胎儿或新生儿表型异常。染色体异常在早孕期更常见；大约三分之二的隐秘性自然流产（比如无意识妊娠的早期胚胎死亡）、一半早孕期确定的流产以及5%的死产是由细胞遗传学异常导致的。估计有5-7%的婴儿和儿童死亡是染色体异常的结果。染色体异常在多发流产和胎儿结构畸形的情况下也更常见。

　　

染色体异常包括染色体数目或结构的异常。非整倍体是最常见的染色体数目异常，即有一条或多条染色体的增加或缺失。也可能是一套或多套染色体的增加（如三倍体或四倍体）。染色体数目异常可以是嵌合型的，即意味着并不是所有的细胞系都存在染色体数目异常。

　　

除了染色体数目异常，染色体结构异常如缺失、重复、易位和其他重排也会发生。虽然并不是所有的缺失和重复都是病理性的，但一些大的缺失或重复则很容易被核型分析发现；而其他小的微缺失或重复只能通过染色体微阵列、荧光原位杂交技术（FISH）或其他特定的方法检测。在有些情况下染色体发生平衡易位，即正常基因组的内容被保留但发生重排。有时易位或其他重排可能导致染色体片段的整个复制或丢失。尽管染色体平衡易位可能导致复发性流产或使后代基因异常的风险增加，但其表型通常是正常的，特别是当这种易位由是遗传导致时。而一些丢失遗传物质的易位则可能有重要的临床意义，尤其是当易位是由新的突变引起而非遗传于双亲。

　　

与大的重排相比，有些遗传性疾病则是由单基因突变导致的。完全由单基因异常引起的疾病相对少见。许多单基因疾病的表型被基因修饰或外加基因组合的独立作用所影响，通常还与环境相关。单基因疾病包括镰刀状细胞贫血症、囊性纤维化、血友病、Tay–Sachs病等。如果单基因疾病已被确诊且影响家系的特定突变也已确认，则胎儿细胞的靶向基因检测可以发现此种单基因疾病。

　　

单独的出生结构缺陷比染色体异常更常见，如先天性心脏缺陷、神经管缺陷以及面裂。这些特征通常是由多基因与环境因素共同作用所决定并且为单独存在的（与遗传综合征或基因诊断无关）。但由于遗传因素的存在，相比一般人群先天性畸形更常发生于那些患遗传病的家系中。单独的先天结构畸形是由遗传和环境因素之间复杂的相互作用所引起，因此产前诊断性基因检测特定的DNA往往不可行，相反其常由超声或其他成像技术来诊断。

　　

虽然大部分基因都在核基因组中编码，但线粒体有自身独立的基因组。所有的线粒体都是母系遗传，来自于卵母细胞的细胞质。线粒体DNA可以发生突变并引起疾病。因为线粒体是有氧代谢所必需的，所以线粒体疾病通常影响能量需求高的组织如中枢神经系统、心脏和肌肉。因为线粒体异常的数目不同且与预测表型之间的关系也具有多样性，所以线粒体疾病的产前诊断可能很复杂，临床结局很难预测。

　　

产前诊断的实验室技术

　　

几种实验室技术可用于产前诊断检测胎儿样本。每种检测提供的信息不同，检测方法的选择取决于相关异常以及患者的意愿。

　　

产前诊断性检测的主要指征为诊断胎儿染色体异常。传统核型分析检测的细胞最主要来自羊水穿刺或CVS。这种方法适用于所有非整倍体的鉴定，包括三体综合征、45,X（Turner综合征），其他性染色体非整倍体如47,XXY（Klinefelter综合症）以及大的重组。如果嵌合型没有出现在所检测胎儿特定的细胞系中，核型分析则可能无法发现嵌合体胎儿。因为核型分析需要细胞培养分裂中期的细胞，故常在取样7-14天后才得到结果。来源于CVS或羊水穿刺的细胞培养失败罕见，但获取于死产或死胎的细胞则更常发生。核型分析非整倍体诊断的准确率大于99%，同时检测的染色体异常大于5-10百万个碱基。

　　

荧光原位杂交分析使用荧光标记的探针检测特定的染色体或染色体区段以确定样本中相应染色体区段出现的数量。荧光原位杂交技术可以使用羊水穿刺或CVS收集的非培养细胞，并提供常见的非整倍体评估。FISH的结果比常规核型分析更快，通常在2天以内。最常见的FISH检测板是13、18、21、X以及Y染色体的筛查。也有检测其他染色体异常如22q11.2缺失综合征的探针，但须特别要求。如有需要，荧光原位杂交也可在培养细胞的分裂中期进行以评估特定的基因微缺失或重复。虽然检测板中那些染色体的FISH结果已被证明是准确的，但它只是一种筛查方式。假阳性和假阴性的FISH结果已有报道，且异常的FISH结果不具有诊断性。因此基于FISH信息的临床决策应至少包括以下一项其他结果：验证性常规分裂中期染色体分析、染色体微阵列或一致的临床信息（如异常超声发现、唐氏综合征或18三体综合征阳性筛查结果）

　　

染色体微阵列分析是一种可以确定主要染色体非整倍体以及常规核型分析不能检测的亚微观变化的技术。重复或缺失的DNA片段通常被称为“数目拷贝变异”。染色体微阵列分析能够辨别几乎所有能检测到的异常核型（平衡易位和三倍体除外），但与核型分析相同，某些情况下低水平的嵌合可能不能确定。如同FISH，染色体微阵列分析可以直接在未培养的组织或是培养的细胞上进行。直接使用未培养的细胞进行染色体微阵列分析的优势是周转时间迅速（大约3-7天）。同时这种技术还可以利用细胞培养不能存活或常规核型分析不能使用的细胞。因此死胎和死产时染色体微阵列比常规核型分析更好。

　　

染色体异常低于常规核型分析的分辨率也会导致表型异常；使用染色体微阵列分析能发现胎儿的这些数目拷贝变异。当产前超声检查发现结构畸形但核型分析正常时，大约6%的胎儿染色体微阵列将检测到有临床意义的染色体异常。因此对于以胎儿超声检查发现结构畸形为指征而接受产前诊断的患者，应推荐染色体微阵列分析作为主要检测（取代常规核型分析）。如果结构畸形强烈提示胎儿特定的非整倍体（如十二指肠闭锁或心脏房室缺损，即21三体综合征的特征），在行染色体微阵列分析前可以先行应用或不应用FISH的核型分析。

　　

大约有1.7%超声检查及核型正常的患者其染色体微阵列分析能检测到病理性（或者可能病理性）的数目拷贝变异，并且推荐染色体微阵列分析用于任何选择接受侵入性诊断检测的患者。

　　

当有以下指征时，如Tay–Sachs 病 和Canavan病等，应用其他检测方法包括测定酶活性或其他生物学标志，可以确定异常生化物或其他紊乱的存在。然而因为特定突变的DNA检测越来越普遍，并且高分辨率超声提高了诊断的准确率，这些检查方法使用较少。

　　

侵入性产前诊断检测技术

　　

多种技术可用于获取胎儿细胞以得到诊断，包括胚胎植入前分析、CVS以及羊水穿刺。产前诊断很少需要胎儿血液和组织，因此以此为指征行脐血穿刺和胎儿活检罕见。母体血浆游离DNA分析可用于产前检测一些异常DNA或胎儿特征，如Rh类型，但游离DNA检测仍被认为是一种筛查方法，任何情况下认为其具有诊断性都不够准确。

　　

胚胎植入前遗传学诊断

　　

胚胎植入前遗传学诊断是指在植入前对胚胎进行特定遗传性疾病检测。胚胎植入前基因检测的是卵细胞和受精卵的极体——来源于卵裂期胚胎的单个卵裂球或囊胚期细胞滋养外胚层的一组细胞。胚胎植入前遗传学诊断可以应用细胞遗传学或分子生物学技术来检测体外受精形成的早期胚胎，并且可以检测大部分家系中已确认的突变相关遗传性疾病。因为胚胎植入前遗传学诊断只检测早期胚胎的一个或几个细胞，故可能出错，通常推荐使用CVS或羊水穿刺来证实其结果。

　　

绒毛膜活检术

　　

产前基因诊断绒毛膜活检术常在妊娠10到13周进行。经宫颈或经腹到达胎盘可以获取胎盘绒毛。使用连续超声引导，将细针尖端或专门的导管固定在胎盘并不穿过羊膜囊。使用带负压的注射器吸入少量胎盘绒毛。尽管比较经宫颈和经腹CVS风险的数据有限，但似乎这两种方法没有显著差异。

　　

CVS与羊水穿刺相比主要优势是前者可以在妊娠早期进行并且用于分析的活细胞标本处理时间更短（5-7天比7-14天），故可在妊娠早期得到结果。尽管羊水穿刺也是产前诊断的一种选择，而在早孕期超声检查或筛查异常后，更早的CVS结果可有更多的妊娠管理选择。

　　

CVS导致的妊娠丢失在逐渐减少。最近的一项mata分析包含一个对照组，纳入8899例行CVS的女性和37388例未行此术的女性，计算出与CVS相关的妊娠丢失率为0.22%（ 455例中1例）

　　

尽管有报道称CVS和短肢畸形有关，但发生这些畸形的风险似乎很低，妊娠10周前行此术和畸形关系更明显。世界卫生组织分析报道在行CVS后短肢畸形的发生率为每10000人中6人，这并不明显高于一般人群的发病率。在妊娠10周或之后考虑行CVS而担心其可能与短肢畸形有关的女性可以放心，因为发生畸形的风险很低并且似乎不高于一般人群的风险。另一个CVS的并发症是阴道点滴出血或流血，多达32%经宫颈CVS的患者可能发生；而经腹CVS后出血的发生率较低。细胞培养失败、羊水渗漏或CVS后感染的发生率低于0.5%。

　　

羊水穿刺术

　　

以基因诊断为目的的羊水穿刺常在妊娠15周到20周进行，但它也可在20周后的任何孕周进行。许多大型多中心研究已证实遗传相关羊水穿刺的安全性及其细胞遗传学诊断的准确性。通常羊水穿刺采用无菌技术、22号脊髓针并且在连续超声引导下进行。从无胎儿部分及脐带的囊中获取20-30ml羊水样本。尽管数据显示穿刺相关妊娠丢失率在经胎盘与不经胎盘两种方式之间没有差别，而如果技术上可行常需避免细针经胎盘通过，特别是涉及同种异体免疫的情况下。如果羊膜和绒毛膜没有融合则穿刺往往需推迟，因为此时获取羊水失败的可能性更大或者需要二次穿刺。

　　

羊水穿刺最重要的风险是妊娠丢失。与CVS一样，中孕期羊水穿刺的穿刺相关妊娠丢失率逐渐降低，可能是由于经验的增加以及技术和显像质量的提高。羊水穿刺后流产的准确数据很难获得，因为此结局罕见并且要将羊水穿刺后经历流产的女性与恰当的对照组相比较很困难。现今单中心报道的穿刺相关妊娠丢失率为0.13%（769例中1例）到0.27%（370例中1例）。最近一项羊水穿刺流产风险的mata分析纳入了超过42000例接受羊水穿刺的女性以及138000例未手术的女性，估计穿刺相关妊娠丢失率大约为0.11%（900例中1例）。在熟练的卫生保健者做手术的情况下，目前估计归因于产前诊断程序中穿刺相关妊娠丢失率约为0.1-0.3%。羊水穿刺和CVS的妊娠丢失率都非常低。这些数据是从高患者量、技术成熟中心的报道中所估计，可能不适用于其他情况。另外，当患者咨询羊水穿刺流产可能性时，把穿刺相关风险置于患者背景风险之中考虑是很重要的。

　　

羊水穿刺的轻微并发症很少发生，包括一过性阴道点滴出血或羊水渗漏，大约所有病例的1-2%会发生。羊水穿刺后足月前羊膜早破的围产儿结局明显好于在相似孕周发生自发性胎膜早破的；中孕期羊水穿刺后发生羊水渗漏的病例中围产儿存活率超过90%。因为羊水穿刺在连续超声引导下进行，胎儿的细针损伤已有报道但罕见。0.1%的样本发生羊水细胞培养失败。

　　

过去早期羊水穿刺在妊娠10周到13周进行，方法类似于中孕期羊水穿刺术。然而早期羊水穿刺比中孕期羊水穿刺的妊娠丢失率和其他并发症的发生率都明显更高。一项多中心随机试验中，早期羊水穿刺后自发妊娠丢失率为2.5%，相比之下传统的羊水穿刺为0.7%。早期羊水穿刺后胎膜破裂更易发生，畸形足的发生率为1.3%，而中孕期羊水穿刺后畸形足发生率为0.1%。早期穿刺后发生羊水培养失败明显更多，产前诊断需要额外的侵入性操作。因此不推荐早期羊水穿刺（妊娠14周之前）。

　　

诊断相关操作经验

　　

早期研究结果表明妊娠丢失、标本血液沾染、羊水渗漏以及需要一次以上穿刺的发生率与操作者的经验、小细针的应用以及超声引导有关。还有一个与CVS安全操作相关的重要学习曲线，同时大部分报道的数据来自于那些技术成熟、高患者量的中心。操作相关丢失率在缺乏经验的卫生保健者中可能不同。

　　

临床注意事项和推荐

　　

什么时候应提供产前诊断性检测？

　　

无论母亲年龄或其他危险因素，产前评估非整倍体的筛查或诊断检测应提供给所有的孕妇。应尽可能在妊娠早期讨论基因检测，最好是在第一次产检的时候，以便能选择早孕期的检测方法。检测前的咨询应是分享决策的过程，并且包括对患者发生非整倍体和其他遗传性疾病风险的探讨。筛查和诊断性检测之间的差别也应进行讨论。

　　

哪些患者胎儿患遗传性疾病的风险增加？

　　

以下几类患者胎儿患遗传性疾病的风险增加：

　　

•母亲高龄——尽管非整倍体的风险随着母亲年龄的增加而增加，单独的年龄并不是有效的非整倍体筛查因素。相比之下染色体结构异常，包括微缺失和重复，发生率不随母亲年龄增加而增加。

　　

•父亲高龄——子女患单基因疾病如软骨发育不全、Apert综合征、Crouzon综合征等的风险增加与父亲的年龄有关。虽然没有共识，大多数研究建议将父亲年龄40-50岁定义为高龄。遗传风险主要与精子形成期间基因突变的发生率增加有关。目前没有推荐用于与父亲高龄相关发病风险增加疾病的筛查方法或诊断检测板；用标准筛查和诊断进行妊娠管理，包括超声检查评估胎儿身体结构发育。

　　

•双亲为染色体重排携带者——女方或男方携带染色体平衡重排，如易位或倒置，通常其自身表型正常，但产生的配子发生染色体不平衡重排并导致后代基因异常的风险增加。这可能发生，因为遗传物质的少量丢失或重复会破坏基因或改变基因的功能。对于大部分重排，所观察到的活产后代异常的风险小于理论风险，因为这些配子最终为不可存活的妊娠及流产。一般来说，因异常子女出生后而确诊携带染色体重排的双亲，将来其后代发生染色体不平衡重排的风险为5-30%，然而因其他原因确诊的（如在不孕症检查中）其后代发生的风险则为0-5%。而如与9号染色体有关的一些臂间倒位例外，被认为是一般人群的常见变异，通常没有临床症状。

　　

•双亲为非整倍体或非整倍体嵌合体——患21三体综合征的女性，虽然生育能力低下，但其后代发生三体的风险增加。47,XXX的女性和47,XYY的男性往往可以生育，尽管有限的数据可用，但还不了解其后代发生三体的风险是否确实增加。关于男性Klinefelter综合征（47,XXY）的有限数据表明，其伴侣通过体外受精——胞浆内精子注射而怀孕不增加其后代发生非整倍体的风险。

　　

•先前子女出生结构缺陷——大部分出生缺陷，如神经管缺陷和先天性心脏畸形，具有单独性并且由多基因和环境因素的交互作用所导致。由于这些疾病有遗传成分，故在家系中有复发倾向。虽然单独的结构畸形的复发风险与公认的遗传综合征无关，而因畸形的类型以及患病子女的性别而不同，通常在2-3%之间，但也可能更高，这取决于家系中患病的人数。

　　

•双亲为遗传性疾病携带者——双亲患遗传性疾病如镰状细胞贫血病、Tay–Sachs病和囊性纤维化或为其携带者，其子女患病的风险增加。患常染色体显性遗传病如多发性神经纤维瘤的人有50%的基因传递风险。一些常染色体显性遗传病只出现在一个先证子女，但无其他家族成员患病则可能是发生了新的突变。这种情况取决于疾病的类型，复发风险可能稍增加。为了确保复发的检测能提供信息以建立分子诊断，检测患病子女往往是必需的。如此确诊也可保证准确评估将来再妊娠的风险。

　　

•先前胎儿或子女常染色体三体或性染色体非整倍体——无论之前妊娠为自然流产、首次发生（后代非整倍体）时的孕妇年龄以及随后产前诊断时的孕妇年龄，已有一次妊娠受影响的女性其常染色体三体复发的风险是孕妇年龄相关风险的1.6-8.2倍，同时也取决于三体的类型。第二次常染色体三体似乎可发生于任何染色体，不仅是先前妊娠出现的那种（三体）。47,XXY和47,XXX复发的风险也升高但不确定。45,X或47,XYY复发的风险似乎没有增加。

　　

•超声确定的结构畸形——胎儿结构畸形的存在增加了非整倍体、数目拷贝变异如微缺失以及其他遗传综合征发生的可能性。风险程度取决于胎儿发生结构畸形的数量和性质，并且某些畸形（或多发畸形）与特定的基因异常密切相关。对于有些结构畸形，基因异常的风险超过50%，然而其他单独畸形与非整倍体或其他遗传性疾病几乎没有联系。非整倍体与超声软指标的关系因不同的超声发现而不同，但其通常与出现的大部分次要指标关联不大。

　　

什么实验室检测方法可用于诊断胎儿基因异常？

　　

用于诊断胎儿遗传性疾病的实验室检测方法取决于检测指征、检测时孕周和患者意愿。对有发生非整倍体风险的患者，应提供CVS或羊水穿刺进行染色体核型分析。患者妊娠被遗传性疾病所影响的风险增加时应行CVS或羊水穿刺，以检测引起疾病的特定DNA突变。核型或微阵列分析应提供给所有病例，尽管低风险的患者可能不需要行核型或微阵列。当因其他指征行羊水穿刺以及在良好的可视化超声检查下胎儿脊柱和头部正常时，则可能不需要对所有病例常规检测羊水甲胎蛋白以筛查神经管缺陷（表1）。

　　

表1 产前诊断性检测的方法

对于超声检查发现胎儿主要结构畸形的患者，应在CVS或羊水穿刺后行染色体微阵列。如果结构畸形强烈提示胎儿存在特定的非整倍体（如十二指肠闭锁或心脏房室缺损，为21三体综合征的特征），则在行染色体微阵列分析前可先行应用或不应用FISH的核型分析。

　　

如果患者异常的血清学筛查或游离DNA检测提示后代患13、18或21三体的风险增加，羊水穿刺后应行FISH+核型或单独核型分析。此外因任何指征而接受侵入性诊断检测的女性，之后都应提供染色体微阵列分析。因为染色体微阵列分析不需要分裂的细胞，故它是评估死胎或死产最佳的检测方法。

　　

有些结构畸形或某一类畸形是某些特定遗传性疾病的特征。DNA分子检测适合用于越来越多的单种疾病。对于其他如骨骼发育异常相关疾病，可利用一组基因来检测共同或相似的疾病。

　　

诊断患者胎儿基因异常之前和之后应提供哪些信息，这些信息该如何提供？

　　

在患者决定接受特定的检测之前，应当提供那些能被检测出的疾病的基本信息。虽然大部分的咨询都可以由患者的妇产科医师或其他产科保健者提供，遗传咨询师或经过遗传培训并具备专业知识的专家有助于个人风险决策，尤其是在复杂的情境下。所有怀疑胎儿基因异常的病例，转诊到具有遗传学专业知识的卫生保健单位有助于咨询、选择恰当的检测方法以及解释检测结果。

　　

虽然常规的产前检测主要针对唐氏综合征，但能检测出的重要临床疾病之范围已远远超出于此。应为患者提供结构缺陷的超声筛查和血清学筛查、单基因病如囊性纤维化携带者筛查以及染色体非整倍体检测。当诊断了胎儿染色体异常或其他遗传性疾病时，患者应得到详细的信息以了解这种疾病的自然历程。对于大多数胎儿基因或结构异常，推荐转诊到具备特定疾病专业知识的专家处，因为患者的决策制定需要准确和详细地咨询。对于许多由染色体微阵列发现的数目拷贝变异，需要咨询遗传咨询师或产前基因诊断专家的解释。如果产前发现遗传性疾病或主要结构畸形应讨论妊娠终止的选择，患者可能受益于额外的检查，包括超声或胎儿超声心动图，并可安排合适的产科和儿科专家或新生儿学家讨论妊娠和新生儿管理问题。将某些患者转介到父母支持社团、顾问、社会工作者或牧师处可能会得到更多的信息和支持。

　　

什么检查和组织对于死胎和死产的基因诊断最佳？

　　

一般建议使用基因检测明确不明原因的死胎和死产。最常用的检测方法是常规核型和染色体微阵列分析。因为核型分析结果只能从活组织中获得，用来检测死胎和死产组织时失败率较高。相比之下，染色体微阵列分析不需要活细胞，因此是死胎和死产基因分析的首选方法。同时染色体微阵列分析提供的额外信息可能有利于确定胎儿死亡的遗传原因。

　　

染色体微阵列分析可以使用任何类型的胎儿、胎盘组织或羊水进行基因检测。应当小心避免母体组织或血液的污染。

　　

如果常规核型是唯一能提供给患者的检测并且胎儿死亡时间较短，应通过羊水穿刺获取羊水。无菌获得的羊水细胞与分娩后获取的组织相比，细胞生长并得到最终结果的可能性更大。

　　

应该如何对患血源性感染如乙肝病毒、丙肝病毒、人类免疫缺陷病毒的女性进行胎儿遗传性疾病产前诊断检测的咨询？

　　

虽然数据有限，但当前数据表明羊水穿刺会增加乙肝病毒慢性感染的女性其新生儿感染的风险，而且垂直传播的风险取决于病毒载量。病毒载量低的一组女性羊水穿刺的垂直传播风险没有增加，而高病毒载量的女性其新生儿感染风险要高21倍。同时乙肝e抗原阳性的女性羊水穿刺后垂直传播的风险似乎更高。

　　

有关患丙肝的女性羊水穿刺的数据更为有限，但传播风险似乎很低。22例小样本的中孕期接受羊水穿刺丙肝病毒阳性的孕妇，其中16例可用PCR检测丙肝病毒RNA；16例女性中只有1例在羊水中发现丙肝病毒。10例新生儿都没有检测到丙肝病毒RNA阳性，包括那1例羊水中丙肝病毒阳性孕妇的新生儿。

　　

在多药治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染出现之前，HIV阳性的女性羊水穿刺垂直传播的风险增加。然而最近一些孕妇进行联合抗逆转录病毒疗法（CART）的小样本研究表明，羊水穿刺后新生儿感染的风险没有增加，尤其是当母亲的病毒载量较低或检测不到时。法国围产期队列研究的数据纳入了81例接受羊水穿刺的HIV阳性患者，她们在妊娠期间使用三种或更多药物的CART进行治疗，94%的患者在穿刺前启动CART。实验组与行CART治疗且未行羊水穿刺的对照组相比母婴传播风险没有差异（0.0% [81例中 0例]对比1.2% [2528例中30例]；P=1.0）。虽然这项研究没有公布母亲病毒载量的数据，但推测低垂直传播风险与CART治疗女性的较低或检测不到的病毒载量以及羊水中抗逆转录病毒药物的存在有关。

　　

没有足够评估慢性病毒感染女性CVS风险的数据。同时也没有充分的数据确定风险的程度，但多重感染的患者传播风险可能更高，如同时感染HIV和丙肝病毒。

　　

总的来说，对感染乙肝病毒、丙肝病毒或HIV的孕妇，考虑产前诊断性检测时应当咨询CVS或羊水穿刺是否增加新生儿传播的风险。操作的潜在风险应当在可能检测到胎儿异常以及检测结果能提供价值的背景下进行讨论。对于HIV感染的女性应启动CART，同时推迟任何操作直到病毒载量检测不到。用CART治疗且病毒载量检测不到的女性羊水穿刺后HIV的传播似乎没有增加。这些情况下的咨询很复杂，应讨论侵入性和非侵入性检查以及各种筛查方法的优缺点。

　　

多胎妊娠孕妇的产前诊断性检测有什么不同？

　　

多胎妊娠患者非整倍体风险以及诊断性检测风险的咨询比单胎妊娠更为复杂，因为不止一个胎儿而且多胎妊娠的数据有限。基于母亲年龄和超声确认卵性的公式和表格被用来估计双胎妊娠非整倍体的风险。然而最近的数据表明，这些模型可能会高估双胞胎非整倍体的风险。欧洲一项大型人口登记处数据表明，多胎妊娠中每个胎儿调整后的唐氏综合征相对风险大约只为单胎妊娠的一半。

　　

多胎妊娠的咨询应包括讨论如果只有一个胎儿非整倍体的妊娠处理选择。这些选择包括继续妊娠、终止整个妊娠以及中孕期选择性终止患病的胎儿。

　　

关于行羊水穿刺或CVS后双胎妊娠胎儿丢失率的数据有限。最近的研究估计归因于羊水穿刺的双胎妊娠丢失率约为2%。没有关于三胎及以上妊娠羊水穿刺相关妊娠丢失率的数据。

　　

现有小型、非随机双胎妊娠CVS后妊娠丢失相关的研究。最近的一项系统回顾估计双胎妊娠的CVS和羊水穿刺操作相关妊娠丢失率为1%。CVS有额外交叉污染以及无意同时获取两个胎儿样本而产生误导结果的潜在风险，估计约为1%。

　

绒毛膜性对多胎妊娠的风险评估是很重要的。单绒毛膜双胎会出现复杂的咨询难题，核型不一致的可能性很低，患者可能会选择一个胎儿进行核型分析。此时讨论超声所确定绒毛膜性的准确性是很重要的。罕见情况下，单绒毛膜双胎的染色体异常可能不一致；且这种不一致的发生率未知。

　　

如何讨论核型分析或染色体微阵列后临床意义不确定的基因变异？

　　

产前检测的所有类型包括超声、筛查试验和诊断性检测，可能提供临床意义不确定的结果。当核型或染色体微阵列分析发现所谓的遗传“变异临床意义不确定”，应该由一位知识渊博的卫生保健者与患者讨论此结果，保健者需充分了解这种变异是什么以及关于这个特定的发现还有哪些是未知的。对临床意义不确定变异的了解在快速增加，并且转诊至遗传学专家处进行咨询有助于患者的知情决策。

　　

羊水穿刺和绒毛膜活检结果中嵌合体的发生率有多高以及有何意义？

　　

染色体嵌合体，即细胞遗传学分析确定存在多种细胞系，出现在大约0.25%的羊水穿刺标本和1%的绒毛活检标本。当胎儿标本沾染了母体细胞，导致假阳性嵌合体结果时可能提示嵌合型。丢弃最初的1–2ml羊水穿刺标本以及从母体蜕膜上小心分离绒毛可以减少这些假阳性结果。直接检测CVS样本嵌合率较高，而检测CVS培养的滋养层细胞嵌合率则低得多。

　　

当CVS发现嵌合体，通常行羊水穿刺以评估羊水细胞是否存在嵌合体。大约90%的病例羊水穿刺的结果是正常的，推测嵌合体只局限于滋养层，这种情况被称为胎盘局限性嵌合体。尽管胎盘局限性嵌合体不太可能导致胎儿缺陷，但它增加晚孕期生长受限的风险。胎盘局限性嵌合体可能与原始三体妊娠即所谓的“三体自救”有关。当这种情况发生时，胎儿可能是二体但有单亲二体，即两条染色体都来自于双亲中的一个。三体自救和单亲二体可能发生于任何染色体，但如果发生的特定染色体存在印迹基因，这可能对胎儿产生影响。当发生的染色体包含已知印迹基因，比如和Prader–Willi综合征或Angelman综合征有关的基因，则CVS检测到胎盘局限性嵌合体是后续行单亲二体检测的指征。如果发生原始三体的染色体不包含印迹基因，表型往往是正常的。

　　

CVS为嵌合体而羊水细胞培养核型正常，胎儿其他细胞系仍然可能为嵌合体。真正的体细胞嵌合体，临床表现取决于嵌合的特定细胞系，并且可能从完全正常到表型与染色体异常的结果相一致。发现染色体嵌合体的患者遗传咨询很复杂，转介此类病例至遗传咨询处尤其可以获益。过去CVS或羊水穿刺发现嵌合体后通常进一步行脐血穿刺。最近已经认识到这对结局的预测获益甚小，由于同样的原因即羊水穿刺可能出现误导。

　　

对于就算发生畸形也将声明不会终止妊娠的患者，胎儿遗传性疾病产前诊断性检测的优点、风险和注意事项是什么？

　　

进行产前诊断不单是为了协助终止妊娠的决策。这样的检测为医生和患者提供了其他有用的信息。咨询应是非指向性的、信息丰富的并且尊重病人所作的任何决定。如果确诊了基因异常，咨询的内容应该包括：家庭教育和准备；产科处理建议，包括胎儿监测、产时监控以及和分娩方式；如有条件转介至儿科专家处并在三级诊疗中心分娩；收养或终止妊娠皆可选；围产期姑息治疗服务以及安慰关爱那些已诊断或胎先露表明孩子不能长期生存的分娩。

　　

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推荐总结和结论

　　

以下推荐和结论基于良好且一致的科学证据（A级）

　　

现已发现在超声检查结果和核型都正常的患者中，大约有1.7%的患者染色体微阵列分析能检测到病理性（或可能病理性）的数目拷贝变异，并且推荐染色体微阵列分析用于所有选择接受侵入性诊断检测的患者。

　　

不推荐早期（妊娠14周以前）羊水穿刺。

　　

当产前超声检查发现结构畸形但核型分析正常时，大约6%的胎儿染色体微阵列将检测到有临床意义的染色体异常。因此对于以胎儿超声检查发现结构畸形为指征而接受产前诊断的患者，应推荐染色体微阵列分析作为主要检测（取代常规核型分析）。如果结构畸形强烈提示胎儿特定的非整倍体（如十二指肠闭锁或心脏房室缺损，即21三体综合征的特征），在行染色体微阵列分析前可以先行应用或不应用FISH的核型分析。

　　

以下推荐和结论基于有限且不一致的科学证据（B级）

　　

异常的FISH结果不具有诊断性。因此基于FISH信息的临床决策应至少包括以下一项其他结果：验证性常规分裂中期染色体分析、染色体微阵列或一致的临床信息（如异常超声发现、唐氏综合征或18三体阳性筛查结果）。

　　

在熟练的卫生保健者操作的情况下，目前估计归因于产前诊断操作相关的妊娠丢失率约为0.1-0.3%。羊水穿刺和CVS的丢失率都很低。

　　

接受CART治疗且病毒载量检测不到的女性羊水穿刺HIV的传播风险似乎没有增加。

　　

以下推荐和结论主要基于共识和专家意见（C级）

　　

无论母亲年龄或其他危险因素，产前评估非整倍体的筛查或诊断检测应提供给所有的孕妇。

　　

产前基因检测不能确定所有的胎儿异常或问题，并且任何检测都应该注重单个患者的风险、生育目标及意愿。

　　

应尽可能在妊娠早期讨论基因检测，最好是在第一次产检的时候，以便能选择早孕期的检测方法。

文献来源：ACOG/SMFM practice bulletin No. 162. Prenatal diagnostic testing for genetic disorders. May 2016.