作者：杨明 饶慧瑛 魏来
作者单位：北京大学人民医院 北京大学肝病研究所
来源：中国医学论坛报
病例介绍 患者男性，43岁，因“发现乙肝表面抗原阳性30年，腹胀半年”入院。
【现病史】
患者30年前查体发现乙肝表面抗原阳性，当时无自觉不适，查肝功正常，未在意，未予特殊诊治及定期监测。半年前患者自觉腹胀，到当地医院就诊，查乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，乙肝表面抗体（HBsAb）、乙肝e抗体（HBeAb）阴性；乙型肝炎病毒定量（HBVDNA）5×105IU/ml；丙氨酸氨基转移酶（ALT）100U/L，天冬氨酸氨基转氨酶（AST）80U/L；腹部B超：肝实质回声增粗、脾脏增大。当地医院诊断为慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化不除外、脾大，给予恩替卡韦口服抗病毒治疗，每天1次，每次1片。半年来，患者偶有乏力，休息后可缓解，仍有腹胀，以左上腹为主，可自行触及左上腹包块。
10天前到当地医院就诊，查血常规：白细胞（WBC）1.6×109 /L，中性粒细胞比例（NE%）67%，血红蛋白（HGB）78g/L，血小板（PLT）46×109 /L；腹部B超：肝实质回声增粗、门静脉扩张、巨脾、脾静脉扩张，现为进一步诊治收入院。患者自发病以来，无发热、皮疹、关节痛，无眼干、口干、口腔溃疡，无鼻出血及牙龈出血，无呕血、黑便，无陶土样大便，食欲睡眠尚可，二便正常。
【既往史】
QT间期延长综合征40余年，曾发作尖端扭转性室性心动过速，目前服用美托洛尔、美西律等抗心律失常药物治疗。否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性病史。否认结核病史及密切接触史。11年前因QT间期延长综合征行“左侧颈胸交感神经节切除术”。否认输血史及食物药物过敏史。
【查体】
生命体征平稳，神志清楚，精神可。皮肤黏膜色泽正常，无肝掌，无蜘蛛痣，全身浅表淋巴结无肿大。双肺呼吸音清，无音。心律齐，各瓣膜听诊区未及杂音。腹部平坦，未见腹壁静脉曲张，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，肝肋下未及，剑下可及约3cm，质软，无压痛，脾下缘达脐下9cm，甲乙线为21cm，甲丙线35cm，丁戊线+10cm，质韧，无压痛，移动性浊音阴性，双侧肾区无叩痛，肠鸣音正常，双侧下肢无可凹性水肿。
初步诊断 【慢性乙型病毒性肝炎（CHB）】
患者为中年男性，发现乙肝表面抗原阳性30年，半年前复查HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性，HBVDNA>105 IU/ml，转氨酶大于2倍正常上限，开始给予恩替卡韦口服抗病毒治疗。
考虑慢性乙型病毒性肝炎诊断明确，入院后复查肝功能、乙肝五项、HBVDNA。
【肝硬化】
患者发现乙型肝炎30年，半年前发现脾大，10天前当地医院复查腹部B超提示肝脏实质回声增粗、门静脉扩张、巨脾、脾静脉扩张。 需考虑肝硬化的可能性，入院后查血常规、生化、凝血功能，复查腹部B超，必要时进一步做腹部CT或磁共振成像（MRI）等检查。
【巨脾原因待查】
患者左上腹胀，查体脾下缘达脐下9cm，甲乙线为21cm，甲丙线35cm，丁戊线+10cm，质韧，无压痛，外院腹部B超提示肝实质回声增粗、门静脉扩张、巨脾、脾静脉扩张。巨脾原因需考虑以下疾病。
肝硬化
患者慢性乙型肝炎病史30年，半年前发现脾大，10天前当地医院复查腹部B超提示肝实质回声增粗、门静脉扩张、巨脾、脾静脉扩张。需考虑肝硬化的可能性。但患者外院腹部B超未见明显肝脏形态改变，脾脏却显著增大，两者似乎不符，尚需考虑其他疾病引起脾大的可能性。
传染性疾病
①血吸虫病是因血吸虫寄生于门脉系统而引起的寄生虫病，急性期以发热、肝肿大及嗜酸粒细胞增多为主要特征，慢性期以腹泻和肝脾肿大为特征，晚期则以门脉高压、腹水、脾显著肿大为特征。本患者未曾到过血吸虫病流行区，无发热、慢性腹泻、腹水等表现，不支持。②疟疾是由于疟原虫寄生于人体而引起的寄生虫病，临床上以发冷、发热、贫血、肝脾大为主要特征。本患者未曾到过疟疾流行区，无发冷、发热等疟疾症状，不支持。
血液系统疾病
①淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，主要表现为无痛性淋巴结肿大，肝脾肿大，全身各组织器官均可受累，伴发热、盗汗、消瘦、瘙痒等全身症状。累及脾脏的淋巴瘤分为原发性脾脏淋巴瘤和继发性脾脏淋巴瘤两种。本患者巨脾，但无浅表淋巴结肿大，需考虑原发性脾脏淋巴瘤的可能性，入院后完善腹部CT，必要时行脾脏切除术后病理检查进一步明确。
②骨髓纤维化是一种慢性骨髓增殖性疾病，由于骨髓被纤维组织所代替致造血障碍，常有髓外造血表现；临床发病多在40岁以上，乏力、低热、脾脏肿大；外周血检查可见贫血，可见泪滴红细胞，白细胞和血小板早期升高，晚期可降低；骨髓象：多次干抽、增生低下，活检病理具有特征性改变。本患者为中年男性，脾大、三系减低，不除外骨髓纤维化的可能性，入院后完善骨髓检查进一步明确。
③多发性骨髓瘤是一种恶性浆细胞病，其肿瘤细胞起源于骨髓中的浆细胞；其特征为骨髓浆细胞异常增生伴有单克隆免疫球蛋白或轻链（M蛋白）过度生成，常伴有多发性溶骨性损害、高钙血症、贫血、肾脏损害；查体可有肝脾肿大。本患者无骨痛症状，入院后完善血清蛋白电泳以及骨髓检查进一步明确。
循环系统疾病
①慢性充血性心力衰竭（CHF）或缩窄性心包炎（CP）时肝脾淤血可导致肝脾肿大，但本患者无心脏病史，仅有脾大而无肝大，不支持，入院后行超声心动进一步排除。
②巴德-基亚里综合征由各种原因所致肝静脉和其开口以上段下腔静脉阻塞性病变引起的一种肝后门脉高压症；急性期有发热、右上腹痛、迅速出现大量腹腔积液、黄疸、肝大、肝区触痛、少尿；慢性期有腹壁静脉曲张、腹水等。本患者无肝大、腹水等表现，不支持该诊断，入院后行下腔静脉B超进一步排除。
自身免疫性疾病
常合并脾大，临床表现可有发热、皮疹、口腔溃疡、关节痛、浆膜腔积液等。本患者为中年男性，除脾大外无上述表现，不支持自身免疫性疾病，入院后完善免疫指标进一步排除。
遗传代谢性疾病
①淀粉样变性是由多种原因造成的淀粉样物在体内各脏器细胞间的沉积引起的一种临床综合征，分为原发性和继发性，多累及肾脏、肝脏、心脏、舌、甲状腺等。本患者巨脾，但无肾脏、肝脏、心脏、舌、甲状腺等器官肿大，诊断淀粉样变性依据不足。必要时行脾脏切除术后病理检查进一步排除。
②戈谢病为常染色体隐性遗传病，是由于葡糖脑苷脂在肝、脾、骨骼和中枢神经系统的单核-巨噬细胞内蓄积所致；临床上成人以肝脾肿大为主要表现，儿童除肝脾肿大外有神经系统症状；骨髓检查见有典型戈谢细胞、血清酸性磷酸酶增高可做出初步诊断，进一步确诊应做白细胞或皮肤成纤维细胞葡糖脑苷脂酶活性测定。本患者无戈谢病家族史，入院后完善骨髓检查等进一步排除，必要时查葡糖脑苷脂酶活性。
脾脏良性肿瘤
如脾囊肿、血管瘤等：此类病变脾多不大，脾门处无肿大淋巴结，病灶常单发且较均质，与周围脾组织分界清楚。本患者巨脾，脾脏内未见与周围脾组织分界清楚的病变，不支持。
脾脏转移瘤
肺癌、胃肠道肿瘤等其他部位的原发肿瘤可转移至脾脏引起脾脏肿大。患者无其他部位原发肿瘤病史，脾脏内未见与周围脾组织分界清楚的病变，不支持。入院后行相关检查进一步排除，必要时行脾脏切除术后病理检查明确。40余年前诊断为QT间期延长综合征，11年前行“左侧颈胸交感神经节切除术”，故QT间期延长综合征诊断明确。
入院后观察与分析 。 血常规：WBC1.68×109 /L↓，NE%69.9%，HGB 72g/L↓，PLT67×109 /L↓，网织红细胞百分比（RET%）4.1%↑；尿便常规未见异常。生化：ALT 9U/L、AST 23U/L、γ谷氨酰转移酶（GGT）38U/L，碱性磷酸酶（ALP）71U/L，总蛋白（TP）52.7g/L↓，白蛋白（Alb）34.2g/L↓，总胆红素（TBIL）18.6μmol/L，直接胆红素（DBIL）8.4μmol/L↑、胆固醇（CHO）2.27mmol/L↓、甘油三酯（TG）2.23mmol/L↑。凝血功能：凝血酶原时间（PT）11.9s，凝血酶原活动度（PTA）74%，凝血酶原国际标准化比率（PT-INR）1.14；甲胎蛋白（AFP）2.63ng/ml。
HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性，HBsAb、HBcAb阴性；HBV DNA 3.28×102 IU/ml↑；抗HCV阴性；铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶、铁蛋白正常；甲状腺功能正常；抗人球蛋白综合试验为阴性；自身抗体谱：抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体（AMA）、抗内皮细胞抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗可溶性抗原（ENA）均阴性。
血清蛋白电泳：Alb 63.4%↑，α1球蛋白8.7%↑，α2球蛋白8.5%，β1球蛋白5.5%，β2 球蛋白3.0%↓，γ球蛋白10.9%↓；免疫球蛋白：IgA 0.10g/L↓，IgG 7.8g/L，IgM 0.127g/L↓，κ轻链552mg/dl↓，λ轻链332mg/dl，β2 微球蛋白4.22mg/L↑。
IgG基因重排为阳性。腹部B超：肝脏大小尚可，表面尚平滑，边缘钝，实质回声增粗欠均匀，肝内血管结构显示清晰，门静脉增宽，主干宽约2.1cm，血流通畅。肝内胆管未见扩张。脾脏厚约8.8cm，长径大于25cm，下极约达髂嵴水平，内侧缘约位于脐右侧10cm，实质回声均匀，彩色血流分布未见明显异常，脾静脉主干宽约1.6cm。胆胰肾未见异常。未见腹水。下腔静脉及肝静脉未见异常。结论：肝脏弥漫性病变，门脉高压，巨脾。超声心动未见异常。
腹部CT（图1）：肝脏体积大致正常，肝叶比例协调，表面欠光滑，肝内密度欠均匀。门静脉及脾静脉扩张，门静脉主干内径约2.3cm，脾静脉内径约2.1cm。肝内外胆管无明显扩张。脾脏显著增大，大小约17.7 cm × 8.6 cm × 31.6 cm ，未见异常强化。胆胰肾胃肠未见异常。未见腹腔积液。腹腔及腹膜后未见明显淋巴结肿大。结论：肝硬化可能，门静脉及脾静脉扩张，巨脾。胸部CT：未见明显异常。骨髓细胞形态学印象：增生性贫血，巨核细胞成熟障碍，血小板少（图2）。骨髓病理诊断：考虑增生性贫血病理改变。
根据病史、临床症状及各种检查结果，慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化（代偿期）、QT间期延长综合征诊断明确。
巨脾原因未明，根据患者病史首先考虑肝硬化所致，但患者肝硬化为代偿期，肝脏体积大致正常，肝叶比例协调，仅有表面欠光滑、密度欠均匀，无结节样改变，与门脉增宽及脾脏增大程度不符合。尚需要考虑其他引起脾大的原因。
患者无血吸虫、疟疾等传染病接触史，无典型临床表现，不支持血吸虫、疟疾等传染病所致脾大。超声心动及下腔静脉彩超未见异常，不支持脾脏淤血导致的脾大。
患者为中年男性，无发热、皮疹、关节痛等症状，自身免疫性指标均为阴性，不支持自身免疫性疾病所致脾大。骨髓检查结果及血清蛋白电泳不支持骨髓纤维化及多发性骨髓瘤，且未见戈谢细胞。腹部CT及胸部CT未见呼吸系统及消化系统其余部位肿瘤表现，脾脏转移瘤可能性较小。结合IgG基因重排为阳性，需重点排除脾脏淋巴瘤。与肝胆外科协商后转入肝胆外科行脾切除术。
手术过程所见及脾脏病理报告
逐层开腹后整个左侧腹腔被巨脾占据。脾周无粘连，脾门、肝门及腹腔淋巴结未见肿大，脾脏最大径约40cm，张力高，质韧，测门脉压力35cm H2 O。
患者接受脾脏切除术。标本为巨脾，重约4056g，送病理检查。镜下表现：脾红、白髓结构不清楚，可见弥漫浸润的淋巴样细胞，细胞中等偏大，可见核仁（图3）。
免疫组化染色CD20（+），PAX-5（+），CD3（-），CD31（血管+），CD43（-），Vimentin（局灶+），CD10（-），Bcl-6（-），CD5（-），CyclinD1（-），CK（-），Ki-67（60%+），MUM1（-）。
病理诊断：脾脏非霍奇金淋巴瘤，B细胞源性（弥漫大B细胞淋巴瘤，非生发中心来源可能性大）。
最终诊断：1.慢性乙型病毒性肝炎（CHB）；2.肝硬化（代偿期）；3.脾脏非霍奇金淋巴瘤（弥漫大B细胞淋巴瘤）；4.QT间期延长综合征。
治疗及转归
转入血液科行环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松（CHOP）方案化疗，共行6周期化疗。目前一般情况好，无发热，查体浅表淋巴结无肿大，复查HBVDNA低于最低检测线，腹部CT未见腹腔淋巴结肿大。
讨论
文献报道，原发性脾脏肿瘤以良性多见，良性肿瘤以脾血管瘤最为多见，恶性肿瘤则以恶性淋巴瘤居多。脾脏是淋巴瘤易累及脏器，脾脏发生的恶性淋巴瘤（ML）可分为两大类：原发性ML和继发性ML。
原发性脾脏淋巴瘤（PSL）一般指原发于脾脏或脾门淋巴结的淋巴瘤，极少见，临床医师往往对其重视不够。加之本病早期多无明显症状，容易错失最佳治疗时机。
PSL好发于中老年人，男性多于女性，早期无特殊症状，主要临床表现有脾脏肿大、左侧季肋部疼痛、食欲减退、盗汗、发热、贫血，甚至消瘦、乏力等，75%以上患者出现血细胞减少。PSL包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金病（HD），临床所见多为NHL。
PSL组织学上多起源于B淋巴细胞，少数源于T淋巴细胞。病理检查仍是PSL诊断的金标准，包括均匀弥漫型、粟粒结节型、多肿块型和巨块型。
阿曼（Ahmann）等认为均质性的脾肿大是淋巴瘤脾脏受累最常见的表现形式，其次是多发弥漫局灶性结节，然后是多发肿块和单发肿块。B超作为一种简便、无创、价廉的有效的检查手段，是目前公认的脾脏肿瘤的首选诊断方法，可发现脾肿大、脾内单发或多发大小不等的实性低回声光团，提示脾内占位性病变。研究显示，CT对脾脏淋巴瘤的诊断敏感度仅为22%~65%，这可能与病灶与脾脏之间密度差异较小有关。IgG基因重排检测可增加脾脏淋巴瘤诊断的准确性。
本患者有乏力、左上腹胀，无发热、消瘦、盗汗等表现；查体脾脏明显增大；化验检查提示三系减低；IgG基因重排阳性；B超提示巨脾、实质回声均匀、彩色血流分布未见明显异常；腹部CT提示脾脏显著增大，增强扫描未见异常强化；病理可见弥漫浸润的淋巴样细胞，诊断为脾脏非霍奇金淋巴瘤，B细胞源性，均匀弥漫型。
1996年Ahmann将PSL分为3期：Ⅰ期肿瘤仅限于脾脏；Ⅱ期除脾之外已累及脾门淋巴结；Ⅲ期已累及肝脏或脾门组织以外的淋巴结。本患者病变仅累及脾脏，因此为Ⅰ期肿瘤。
PSL的治疗手段主要包括脾切除、局部放疗及全身化疗。脾切除是目前治疗脾脏原发性恶性淋巴瘤最有效、最主要的方法。手术既是治疗手段，又是诊断方法。过去认为Ⅰ、Ⅱ期病例可予术后全腹照射。目前多不主张全腹照射，必要时可采用光子刀直接照射肿块或采用适形调强照射脾区。
化疗是原发性脾脏恶性淋巴瘤中晚期患者术后必要的辅助治疗手段，有研究表明术后辅助化疗可以延长患者的生存期。
不同分期的脾脏原发性恶性淋巴瘤预后存在差异，综合相关文献报道脾脏原发性恶性淋巴瘤患者术后5年生存率:Ⅰ期40%～43%;Ⅱ期31%～43%;Ⅲ期10%～14%，中位生存期1～7.48年，结果差异较大，分析原因可能与患者的疾病分期、病理类型、手术方式及放化疗等诸多因素有关。
本患者为明确诊断行脾脏切除术，术后给予CHOP方案化疗，共6个周期，目前一般情况好，病情平稳。本患者最终进行脾脏切除并依据病理学结果得出原发性脾脏非霍奇金淋巴瘤诊断。
从诊治过程回顾性分析，原发性脾脏恶性淋巴瘤临床症状缺乏特异性，因此对不明原因的脾大患者，在经过大量内科检查仍不能明确诊断时，应尽早采取脾脏切除，不仅在一定程度上提供诊断学依据，而且可以纠正脾功能亢进，同时减低腹腔压力，为进一步治疗奠定基础，改善患者预后。
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