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慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy，CIDP)是一类由免疫介导的获得性运动感觉神经脱髓鞘性多神经病。病程呈慢性进展或缓解复发，可伴有脑脊液蛋白-细胞分离，神经电生理表现为周围神经传导速度减慢、传导阻滞及波形异常离散，病理显示有髓纤维多灶性脱髓鞘、神经内膜水肿、炎细胞浸润、脱髓鞘与髓鞘再生并存呈洋葱球样改变等特点。
CIDP是最常见的可治性免疫介导的慢性神经病，不同国家和地区发病率不同，世界范围统计的发病率在1-9/10万。分型包括经典型和变异型，经典型约占CIDP患者的50％，特征为对称性近或远端肢体无力伴末梢型感觉障碍，腱反射减弱或消失，早期肌萎缩少见，病程长者可见。变异型包括：运动型、感觉型、远端获得性脱髓鞘性对称性神经病(distal acquired demyelinating symmetric neuropathy，DADS)、多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病(muhifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy，MADSAM，或称Lewis-Sumner综合征)、局灶性CIDP、急性发作的CIDP等。
文中介绍近几年来CIDP发病机制、神经影像学及治疗研究相关的新进展。
一、发病机制
CIDP的发病机制尚未明确，目前被普遍认同的可能机制是细胞和体液免疫共同参与介导的针对施万细胞或髓鞘的免疫损伤，从而引起周围神经脱髓鞘和轴索损害。但是，导致免疫损伤机制启动的致病抗原(包括外来抗原和自身抗原)及异常免疫反应针对的具体靶点尚不为人知。近年来研究发现，针对郎飞氏结及结旁区特定组分的抗体可导致有特征性临床表现的CIDP。
(一)细胞免疫机制
引发CIDP的免疫机制大致如下：外来抗原经抗原呈递细胞提呈后导致CD4+T细胞增殖活化、多种炎性因子和自身抗体合成释放。活化的T细胞和抗体穿过血神经屏障，启动进一步的异常免疫反应，包括补体沉积、膜攻击复合物沉积、CD8+T细胞的细胞毒作用、巨噬细胞介导的脱髓鞘等，最终导致施万细胞损伤、溶解。另外，自身抗体与郎飞氏结及结旁区特定蛋白结合可干扰阻断郎飞氏结的跳跃性传导，补体与膜攻击复合物沉积于郎飞氏结区导致郎飞氏结的结构破坏，从而导致神经兴奋性及膜电位的异常、神经传导速度减慢。
CIDP患者的腓肠神经活体组织检查(活检)显示，有CD8+T细胞、CD4+T细胞、巨噬细胞的炎性浸润。CD8+T细胞在CIDP发病机制中的作用颇具争议，有证据证明CIDP患者的腓肠神经活检和外周血中有CD8+T细胞的克隆扩增，但是目前在CIDP患者中并没有明确发现任何外来抗原或自身抗原为诱导CD8+T细胞克隆扩增的靶抗原。另外，有证据表明CIDP患者中调节性T细胞数量减少，抑制免疫过度活化的功能下降，从而导致CIDP患者的免疫功能失调。目前，CD8+T细胞、CD4+T细胞、巨噬细胞在CIDP发病中的角色为何，仍有待研究。
(二)体液免疫机制
近年研究发现，郎飞氏结的结构组分是CIDP患者中自身抗体攻击的关键靶区。新发现的自身抗体抗接触蛋白1(contactin-1，CNTN1)免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)和抗神经束蛋白155(neurofascin 155，NF155)IgG4与CIDP的特殊亚型相关。CNTN1和NF155是维持郎飞氏结结构和功能的重要蛋白组分，抗CNTN1 IgG4和抗NF155 IgG4抗体的存在可导致郎飞氏结的结构破坏和功能异常。
1. 抗CNTN1 IgG4抗体：CNTN1是位于郎飞氏结旁区的一种蛋白质，它与接触蛋白相关蛋白1(contactin-associated protein-1，CASPR1)形成二聚体结构，此结构对于维持郎飞氏结旁的轴索胶质连接和保持郎飞氏结的神经信号跳跃性传导有重要作用。Labasque等研究发现，抗CNTN1 IgG4抗体阻止了CNTN1-CASPR1二聚体与郎飞氏结旁区神经柬蛋白NF155的结合，从而导致郎飞氏结功能受损。抗CNTN1 IgG4抗体在CIDP患者中检出率约6％，格林巴利综合征(Guillain-Barre snydrome，GBS)患者及健康对照者中均无检出，有抗CNTN1 IgG4抗体的患者对静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)治疗反应性差。Miura等在533例CIDP患者、200例GBS患者、100例多发性硬化患者、100名健康人中筛查抗CNTN1 IgG4抗体，结果CIDP患者中有13例(2.4％)检出该抗体，GBS患者、多发性硬化患者和健康人中均无检出。抗CNTN1 IgG4抗体检出者的临床表现以感觉性共济失调最为突出，其中23％以亚急性起病，60％对IVlg治疗反应性差，73％对类固醇治疗反应性好。Doppler等在53例CIDP患者中检出4例(7.5％)有抗CNTN1 IgG4抗体的患者，对检出者进行皮肤有髓纤维活检和腓肠神经活检，结果示郎飞氏结区结构破坏和结旁区结构解体，与经典型CIDP患者不同，有抗CNTN1 lgG4抗体的患者腓肠神经活检无脱髓鞘表现。
2. 抗NF155 IgG4抗体：神经束蛋白是郎飞氏结的一种蛋白组分，目前已知有2种主要类型：NF155和NF186，CIDP患者中检出的抗神经束蛋白抗体主要针对的靶点是NF155。NF155由施万细胞合成，位于郎飞氏结旁区，与CNTN1-CASPR1二聚体结合以维持郎飞氏结的结构和功能。Querol等在53例CIDP患者中检出2例(3.7％)有抗NF155 IgG4抗体的患者，204名对照者中均无检出。而后，Querol等在8例IVlg治疗抵抗的患者中检出2例(25％)有抗NF155 IgG4抗体的患者。该抗体阳性的CIDP患者临床表现以远端无力为主，伴有特征性的震颤(高频低幅，位置性、意向性)，对IVIg治疗抵抗。有人认为，抗NF155抗体本身并不会引发神经脱髓鞘，该抗体与NF155抗原的结合发生于脱髓鞘之后。这提示我们，CIDP的发生可能并非由某单一特定免疫机制所致。据此作者猜想CIDP患者临床的多种变异可能是由细胞免疫介导的脱髓鞘继发不同种类自身抗体介导的免疫损伤所致。
虽然目前已知的抗CNTN1 IgG4和抗NF155 IgG4抗体在CIDP患者中检出率低，但其特征性的临床表现与CIDP经典型差异大，且与IVIg治疗抵抗相关。这些抗体的发现对CIDP治疗方法的选择具有指导意义，可避免IVIg抵抗的患者浪费治疗时间及经费。
二、周围神经影像学辅助检查技术
(一)周围神经磁共振成像(magnetic resonance neurography，MRN)的应用
CIDP患者的周围神经MRN可表现为神经根或臂丛、腰骶丛处弥漫性神经肿胀、信号异常或局灶性神经增粗等。Shibuya等应用三维MRN技术扫描CIDP患者的上臂丛，发现从神经根到神经干的纵向异常形态学改变发生率为88％。另外，也有报道将DWI和DTI技术用于CIDP患者的周围神经检查中。Gasparotti等提出对于临床表现和神经电生理表现不典型的多发性周围神经病患者，标准的神经影像学检查方法是检查四肢的神经超声和臂丛、腰骶丛的三维MRN。
(二)周围神经超声的应用和诊断评分系统的建立
高分辨率的周围神经超声通过测量周围神经走行中特定部位的神经截面积的大小，可在CIDP发病早期为周围神经的形态学改变提供证据。并可通过广泛测量颈神经根和四肢神经干走行中不同部位的神经截面积来评估病情。
Di Pasquale等对19例CIDP患者与19名健康对照者进行周围神经超声检查，结果显示CIDP患者组中神经截面积增大的神经节段占53％，平均神经截面积患者组大于对照组。周围神经超声对于CIDP变异型的诊断也具有越来越重要的地位，同时有望成为疗效观察的方法之一。Grimm等对1例CIDP患者进行为期12个月的IVIg治疗，超声检查显示起病时各神经节段的神经截面积明显高于正常值，甚至高达正常值的10倍之多，治疗后各神经节段的神经截面积较发病时明显减小。由此可见，神经超声可用于观察随访CIDP病程进展及治疗效果。
目前尚没有对神经截面积的异常程度进行量化评分的标准方法。以下2个评分系统是研究者们提出的尝试，虽有局限性，但这种尝试对建立规范化的周围神经超声诊断方法及推广超声在CIDP诊断中的应用具有重要意义。
1. Bochum超声评分(Bochum ultrasound score，BUS)：BUS标准的超声检查部位包括腕尺管部位走行的尺神经、上臂走行的尺神经、桡神经沟走行的桡神经和腓肠肌之间的腓肠神经共4个部分。每个部位若神经截面积大于正常值则记1分，无增大记0分，总分在0-4分之间。Kerasnoudis等研究显示，CIDP组BUS≥2分的发生率显著高于急性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(acute inflammatory demyelinating polyradiculoneumpathy，AIDP)组，研究者认为BUS评分有助于将急性发作的CIDP患者从AIDP患者中鉴别出来，且具有较高的敏感度和特异度。另一项前瞻性研究发现，BUS≥2分可以将多灶性运动神经病、MADSAM与CIDP(除MADSAM外的其他类型)相鉴别，敏感度80.0％，特异度87.5％。但该研究样本量小，可信度有限。
2. 超声总分评价模式(ultrasound pattern sum score，UPSS)：Grimm等建立了UPSS评分系统，UPSS标准评估的神经节段更多，包括感觉运动神经、颈神经根和迷走神经、腓肠神经。其中，感觉运动神经的检查部位为单侧的以下8个神经节段：上臂、肘、前中臂处走行的正中神经，上臂、前中臂处走行的尺神经，胭窝、踝处走行的胫神经，胭窝处走行的腓神经。他们回顾分析了61例包括GBS与亚急性起病的CIDP在内的患者，而后又前瞻性地研究了24例多发性周围神经病患者，结果显示UPSS评分系统对于CIDP和GBS诊断的阳性预测值>85％。
三、治疗方法
CIDP是最常见的可治性慢性周围神经病，中华医学会神经病学分会制定的CIDP诊疗指南中，推荐糖皮质激素、IVIg和血浆置换作为一线治疗方法，二线免疫治疗包括多种免疫抑制剂和免疫调节剂。Nobile-Orazio和Gallia统计指出80％的CIDP患者对免疫治疗反应良好，20％的患者对免疫治疗反应性差，40％的患者需要持续或维持治疗，停药后易复发。
(一)一线治疗方法
目前临床最常用的一线治疗方法主要为糖皮质激素和IVIg。近年来，经多中心的随机对照研究发现，相比于糖皮质激素，IVIg的治疗有效率高，但易产生治疗依赖性，停药后复发率高且复发间期短。Nobile-Orazio等研究发现IVIg治疗(0.5 g/kg/d，每月连用4d)与静脉滴注大剂量注射用甲泼尼龙琥珀酸钠(0.5g/d，每月连用4d)相比较，治疗6个月后，IVIg有效率为87.5％，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠有效率为47.6％，两者不良反应发生率相当；平均随访42个月后，IVIg治疗复发率为85.7％，平均复发间期为4.5个月，注射用甲泼尼龙琥珀酸钠治疗复发率为76.9％，平均复发间期为14个月。
关于CIDP经典型和变异型对治疗方法的选择是否有倾向性，2006年Chan等研究发现，经典型CIDP、DADS与MADSAM 3种类型的CIDP患者对于IVIg或糖皮质激素的治疗反应无差别。与此不同的是，2015年Kuwabara等研究发现，MADSAM患者使用糖皮质激素治疗的有效率高于IVIg和血浆置换疗法。这2项研究结果的矛盾性可能是由于CIDP变异型的诊断标准不明确导致，也可能与人群的特异性有关。Eftimov等总结发现经糖皮质激素治疗后出现早期病情恶化的CIDP患者，伴有更少的感觉神经电生理损害，更多的局灶性脱髓鞘表现，因此运动型CIDP不推荐糖皮质激素治疗。目前已知检出抗CNTN1 IgG4和抗NF155 IgG4抗体的CIDP患者，使用IVIg的治疗效果差，对糖皮质激素的治疗反应性好。
(二)二线免疫治疗
二线免疫治疗的药物包括免疫抑制剂和免疫调节剂。硫唑嘌呤、环孢菌素、环磷酰胺、他克莫司、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、氟达拉滨等免疫抑制剂和利妥昔单抗、干扰素α、干扰素β、阿伦单抗、那他株单抗等免疫调节剂均有文章报道治疗CIDP有效，但在目前已知的为数不多的大型双盲随机对照临床试验中，二线免疫治疗并无获益。
Cocito等总结分析了110例难治性CIDP患者，结果显示约25％的患者使用二线免疫治疗后临床症状好转，其中有效率以硫唑嘌呤最高(29％)，不良反应的发生率以甲氨蝶呤最低(8％)，环孢素最高(50％)。该项研究虽然总样本量有110，但每种药物治疗的患者样本量仍较小，且研究类型为回顾性无对照研究，其结果的可信度有限，仍需要大规模随机对照临床试验的验证。
另外，自体造血干细胞移植(haematopoietic stem cell transplantation，HSCT)可用于小部分难治性CIDP患者的治疗。Press等报道了11例糖皮质激素和IVIg疗效差的经典型CIDP患者，经自体HSCT治疗后平均随访25个月，其中8例病情好转且维持稳定，3例复发。复发患者可重复自体HSCT的治疗，仍可起效。
四、总结与展望
CIDP的发病机制尚不明确，除细胞免疫机制参与之外，郎飞氏结及结旁区自身抗体导致的郎飞氏结结构和功能异常是目前研究的新方向之一。检出抗CNTN1 IgG4和抗NF155 IgG4自身抗体的CIDP患者临床表现特异，且大多对IVIg治疗抵抗，我们期待研究者们发现更多检出率高的CIDP相关自身抗体，为CIDP的不同分型提供解释，也为CIDP的治疗提供指导。
MRN和周围神经超声的应用有助于CIDP的诊断、鉴别、病情评估和疗效随访，新的技术手段不断革新，周围神经影像学的准确性也越来越高。推广周围神经影像学的检查方法，制定规范化的诊断操作标准有助于提高CIDP诊断的准确性，从而为发病早期不典型CIDP患者提供及时有效的治疗。
在CIDP的一线治疗方法中，相比于糖皮质激素，IVIg的治疗有效率高，但停药后易复发。免疫抑制剂或免疫调节剂治疗CIDP有效的报道多见于个案，在目前已知的为数不多的大型双盲随机对照临床试验中，二线免疫治疗药物的使用并无获益。HSCT可用于小部分难治性CIDP患者的治疗。关于治疗方法选择的倾向性，有研究指出MADSAM患者使用糖皮质激素治疗的有效率高于IVIg和血浆置换疗法，运动型CIDP患者经糖皮质激素治疗无效甚至会引起病情恶化，体内查出抗CNTN1 IgG4和抗NF155 IgG4自身抗体的CIDP患者使用IVIg的治疗效果差，对糖皮质激素的治疗反应好。
中华神经科杂志 2016年6月第49卷第6期
作者：赵明秋 龚凌云 （复旦大学附属华山医院神经内科）
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