本文由《 中国医学前沿杂志（ 电子版）》授权发布
作者：叶亚梅
摘要
目的 探讨孕早期不同超声异常指标在筛查胎儿染色体异常中的临床价值。
方法 选取2006年4月至2016年4月于本院产检的孕早期（孕11～14周）孕妇为研究对象，超声检查发现胎儿异常孕妇147例，所有孕妇均行羊水与绒毛染色体核型分析。统计分析不同超声异常指标对应的胎儿染色体异常检出率。
结果 孕早期超声异常指标包括心脏畸形、全身皮肤水肿、鼻骨异常、静脉导管a波倒置、颈部淋巴水囊瘤、颈部透明层（nuchal translucency，NT）增厚及脐膨出。心脏畸形的染色体异常检出率为80.00%（8/10），以18-三体与21-三体为主；全身皮肤水肿的染色体异常检出率为68.00%（17/25），以18-三体、45，X、21-三体为主；鼻骨异常的染色体异常检出率为75.00%（6/8），以18-三体、21-三体为主；静脉导管a波倒置的染色体异常检出率为71.43%（5/7），以21-三体、18-三体、45，X为主；颈部淋巴瘤的染色体异常检出率为66.67%（6/9），以45，X、21-三体为主；NT增厚的染色体异常检出率为37.80%（31/82），以21-三体、45，X、18-三体为主；脐膨出的染色体异常检出率为66.67%（4/6），以21-三体、45，X、18-三体为主。
结论 心脏畸形、全身皮肤水肿、NT增厚、颈部淋巴水囊瘤是染色体异常检出率最高的4种孕早期超声异常指征。同时合并与染色体异常相关的早孕期超声异常指征越多，染色体异常检出率越高。
关键词：孕早期；超声异常指标；胎儿染色体核型异常
胎儿染色体数目异常是导致出生缺陷的重要原因之一，全世界每年约有500万缺陷婴儿出生，约占正常活产儿的3%[1]，严重的畸形可导致胎儿/新生儿死亡或严重残疾。超声检查是筛查胎儿畸形的重要手段[2]，大部分的胎儿染色体异常是由孕中晚期的异常超声检查结果提示对胎儿行核型分析检测而来[3]，孕晚期明确诊断对孕妇身体和心理均带来较大伤害。因此，探讨孕早期超声异常指标在染色体异常胎儿筛查中的价值，成为临床重要研究的课题。本研究通过产检超声筛查出147例孕早期（孕11～14周）超声异常胎儿，同时对其行绒毛染色体分析，探讨孕早期不同的超声异常指标在筛查胎儿染色体异常中的价值，现报道如下。
1、资料与方法
1.1、一般资料
选取2006年4月至2016年4月于本院行产检及优生遗传咨询的147例孕妇为研究对象。纳入标准：①孕早期（孕11～14周）超声筛查出异常指征的孕妇（胎儿超声结构及指标的检测均由获得湖南省产前超声诊断资格证书的超声科医师完成）；②孕妇年龄20～45岁，平均（29.27±7.45）岁；③接受介入性穿刺活检，孕妇及家属知情同意并签署知情同意书。排除有其他疾病不适合行穿刺活检的孕妇。
1.2、方法
1.2.1、超声检查
本研究胎儿超声检查均采用VOLUSONS6超声诊断仪（美国GE公司），腹部探头频率为5MHz，阴道探头频率为7MHz。经腹部超声检查时嘱孕妇憋尿并使膀胱充分充盈，取仰卧位，探头直接涂抹耦合剂，行横向、纵向及扇形方向检查。经阴道超声检查时嘱孕妇排空膀胱，取截石位，探头涂抹耦合剂后套上安全套，将探头缓慢置入阴道内，使探头贴合宫颈外口，进行横向、纵向及扇形方向检查。检查中发现异常超声指标时以视频记录并用文字详细描述。孕早期常见超声异常指标包括：心脏畸形、全身皮肤水肿、鼻骨异常、静脉导管a波倒置、颈部淋巴水囊瘤以及颈部透明层（nuchal translucency，NT）增厚等。超声检查方法见参考文献[4]。
1.2.2、绒毛穿刺染色体核型分析
经孕妇知情同意并签字后行绒毛穿刺染色体核型分析。操作步骤如下[5]：要求全程无菌，B超引导下经腹穿刺取出绒毛5～10mg，无菌生理盐水清洗干净，去除非绒毛组织、大血块及其他杂质，于解剖镜下挑选出绒毛组织，用灭菌的眼科剪将挑选出的绒毛组织剪成糊状，移入无菌离心管中，3000r/min离心5分钟，后弃上清，加入1ml 500U/mlⅡ型胶原酶及0.25%胰酶，混合均匀，于恒温37℃下消化约2分钟，加入相应体积的小牛血清终止消化。3000r/min离心5分钟，后弃上清，加入10ml Amnio Max-Ⅱ培养基（GIBCO），混匀后接种于培养瓶中，培养5～7天，观察贴壁细胞生长旺盛，即形成数个较大的克隆时换液，传代，继续培养1～3天后，待贴壁细胞呈均匀分布生长时，加入秋水仙素阻断分裂，收获细胞，制备染色体玻片并行常规G显带核型分析[6]：油镜下每例样本计数20个核型，分析5个核型，遇到嵌合体则增加计数量[7]。染色体畸变的鉴别及核型描述参照《人类细胞遗传学国际命名体制2009版》。
1.3、统计学方法
采用SPSS19.0软件进行数据统计分析。计数资料以%表示，比较采用χ2检验；计量资料以x±s表示，比较采用t检验或方差分析。P＜0.05为差异具有显著性。
2、结果
2.1、孕早期超声异常指标分布情况
本研究中孕早期超声异常指标的胎儿共检出染色体异常54例，染色体异常检出率为36.73%（54/147）。147例孕妇超声异常指标检出率分别为：心脏畸形占6.80%（10/147）、全身皮肤水肿占17.00%（25/147）、鼻骨截断或显示不清占5.44%（8/147）、静脉导管a波倒置占4.76%（7/147）、颈部淋巴水囊瘤占6.12%（9/147）、NT增厚占55.78%（82/147）、脐膨出占4.08%（6/147）。
2.2、心脏畸形胎儿染色体异常检出率
心脏畸形的胎儿共检出染色体异常8例，检出率为80.00%（8/10），染色体异常以18-三体（4例）和21-三体（4例）为主。染色体正常单纯性心脏畸形胎儿1例，染色体异常引起的单纯性心脏畸形1例，染色体异常检出率为50.00%（1/2）；心脏畸形合并其他超声异常的胎儿共检出染色体异常7例，染色体正常心脏结构异常合并其他超声异常胎儿1例，心脏畸形染色体异常胎儿检出率为87.50%（7/8），明显高于单纯性心脏畸形胎儿的检出率（χ2＝4.843，P＜0.05）。
2.3、全身皮肤水肿胎儿染色体异常检出率
全身皮肤水肿的胎儿共检出染色体异常17例，检出率为68.00%（17/25），以45，X（10例）、18-三体（4例）和21-三体（3例）为主。染色体正常的单纯性全身皮肤水肿胎儿2例，染色体异常引起的单纯全身皮肤水肿胎儿检出4例，染色体异常检出率为66.67%（4/6）；染色体正常全身皮肤水肿合并其他超声异常的胎儿2例，染色体异常引起的全身皮肤水肿合并其他超声异常的胎儿3例，染色体异常检出率为60.00%（3/5），与单纯性全身皮肤水肿的胎儿无显著差异（χ2＝0.421，P＞0.05）。
2.4、鼻骨异常胎儿染色体异常检出率
鼻骨异常（鼻骨截断或显示不清）胎儿共检出染色体异常6例，检出率为75.00%（6/8），以18-三体（3例）与21-三体（3例）为主。染色体正常的单纯性鼻骨异常胎儿1例，染色体异常引起的单纯鼻骨异常胎儿1例，染色体异常检出率为50.00%（1/2）；染色体正常鼻骨异常合并其他超声异常的胎儿2例，染色体异常引起的鼻骨异常合并其他超声异常的胎儿3例，染色体异常检出率为60.00%（3/5），明显高于单纯性鼻骨异常胎儿（χ2＝8.478，P＜0.05）。
2.5、静脉导管a波倒置胎儿染色体异常检出率
静脉导管a波倒置胎儿共检出染色体异常5例，检出率为71.43%（5/7），以21-三体（3例）、18-三体（1例）、45，X（1例）为主。染色体正常的单纯性静脉导管a波倒置胎儿1例，染色体异常引起的单纯静脉导管a波倒置胎儿1例，染色体异常检出率为50.00%（1/2）；染色体正常静脉导管a波倒置合并其他超声异常胎儿1例，染色体异常引起的静脉导管a波倒置合并其他超声异常的胎儿4例，染色体异常检出率为80.00%（4/5），明显高于单纯性静脉导管a波倒置胎儿的检出率（χ2＝10.457，P＜0.05）。
2.6、颈部淋巴水囊瘤胎儿染色体异常检出率
颈部淋巴水囊瘤胎儿共检出染色体异常6例，检出率为66.67%（6/9），以45，X（2例）、21-三体（4例）为主。染色体正常的单纯性颈部淋巴水囊瘤胎儿2例，染色体异常引起的单纯颈部淋巴水囊瘤胎儿1例，染色体异常检出率为33.33%（1/3）；染色体正常颈部淋巴水囊瘤合并其他超声异常的胎儿1例，染色体异常引起的颈部淋巴水囊瘤合并其他超声异常的胎儿5例，染色体异常检出率为83.33%（5/6），明显高于单纯性颈部淋巴水囊瘤胎儿的检出率（χ2＝12.546，P＜0.05）。
2.7、NT增厚胎儿染色体异常检出率
NT增厚胎儿共检出染色体异常31例，检出率为37.80%（31/82），以21-三体（13例）、45，X（10例）、18-三体（8例）为主。染色体正常的单纯性NT增厚胎儿24例，染色体异常引起的单纯NT增厚胎儿15例，染色体异常检出率为25.42%（15/39）；染色体正常NT增厚合并其他超声异常的胎儿17例，染色体异常引起的NT增厚合并其他超声异常的胎儿26例，染色体异常检出率为60.47%（26/43），明显高于单纯性NT增厚胎儿的检出率（χ2＝5.423，P＜0.05）。
2.8、脐膨出胎儿染色体异常检出率
脐膨出的胎儿共检出染色体异常4例，检出率为66.67%（4/6），以21-三体（2例）、45，X（1例）、18-三体（1例）为主。染色体正常的单纯性脐膨出的胎儿1例，染色体异常引起的单纯性脐膨出胎儿1例，染色体异常检出率为50.00%（1/2）；染色体正常脐膨出合并其他超声异常的胎儿1例，染色体异常引起的脐膨出合并其他超声异常的胎儿3例，染色体异常检出率为75.00%（3/4），明显高于单纯性脐膨出胎儿的检出率（χ2＝9.356，P＜0.05）。
3、讨论
染色体核型异常主要为异常的非整倍体，尤以单体和三体异常为主，文献报道约占异常核型的76.3%[8]，是导致胎儿发育/新生儿出生缺陷的重要原因之一。目前临床确诊主要通过孕中晚期的血清学筛查、羊水穿刺、年龄或以超声筛查进行风险评估[9]，对高风险孕妇提供产前诊断。孕早期胎儿结构尚未形成，与孕中期相比，孕早期超声较难检出胎儿的各种结构畸形，但孕早期超声异常胎儿的染色体异常检出率较高[10]。本研究结果显示，孕早期超声异常胎儿染色体异常的检出率为36.73%（54/147）。孕早期异常超声常见指标包括心脏畸形、全身皮肤水肿、鼻骨截断或显示不清、静脉导管a波倒置、颈部淋巴水囊瘤、NT增厚以及脐膨出，还包括无脑儿、全前脑、露脑畸形、胼胝体缺失、静脉导管反流、肠管回声增强、尿道梗阻、腹腔巨大囊肿及巨膀胱，其中心脏畸形、全身皮肤水肿、鼻骨异常、静脉导管a波倒置、颈部淋巴水囊瘤、NT的增厚以及脐膨出与染色体异常密切相关。
NT厚度是指胎儿颈部皮下的无回声带，位于皮肤高回声带与深部软组织高回声带之间，在孕早期所有的胎儿中均可出现，NT正常值≤3.0mm，NT增厚测值＞3.0mm[11]。NT增厚与胎儿各种原因引起的颈后皮下液体积聚有关，是妊娠早期筛查胎儿非整倍体染色体最重要、最敏感、最有价值的超声影像学指标[12]。一般认为，随着NT厚度的增加，染色体异常的发生率逐渐增加[13]，但也存在胎儿尚未发育好的可能，即超声检查时胎儿结构改变不是真正的胎儿结构异常，而是临时性改变的正常变异，随着妊娠时间延长而逐渐消失。本研究中，NT增厚胎儿的染色体异常检出率最高，与文献报道相符[14]。NT增厚合并其他超声异常指标的异常染色体检出率明显高于单纯性NT增厚，这表明NT增厚合并其他超声异常指标时，对染色体异常的预测风险相应增加，与胎儿结构异常和遗传综合征有关[15]。导致NT增厚的原因包括淋巴系统发育迟缓、先天性心脏缺陷及心力衰竭等。心脏畸形是胎儿高危因素指标，胎儿心脏畸形几乎均合并其他超声异常指标，其中检出的异常染色体以21-三体和18-三体为主。NT增厚与心脏畸形有较强的关联性[16]。
全身皮肤水肿胎儿多为淋巴系统发育异常导致回流障碍，组织液体积聚于皮下造成皮肤水肿。文献报道，越早出现胎儿水肿，染色体异常的可能性越大[17]。本研究中，全身皮肤水肿胎儿的染色体异常以18-三体、21-三体和45，X为主。颈部淋巴水囊瘤是由先天性淋巴组织疾病所导致[18]，孕早期颈部淋巴水囊瘤与围生期高损失率、染色体异常高风险、先天畸形高风险以及不良结局高风险相关，且始终随着NT增厚增加而增加[19]。本研究中，胎儿颈部淋巴水囊瘤的异常染色体以21-三体和45，X为主。单纯性全身皮肤水肿与全身皮肤水肿合并其他超声异常指标胎儿染色体异常的检出率接近，可见全身皮肤水肿、颈部淋巴水囊瘤指标可分别作为孕早期独立的超声异常指征，以提示染色体异常高风险。
单纯性鼻骨显示不清未检出染色体异常，鼻骨不连续或显示不清合并其他超声异常胎儿的染色体异常以18-三体和21-三体为主。孕早期超声筛查在测量NT厚度与其他指标的同时测量胎儿的鼻骨，有助于提高染色体异常检出率。
本研究中静脉导管a波倒置胎儿均合并其他异常超声，其中21-三体3例、18-三体和45，X各1例。静脉导管a波倒置、静脉导管反流、全前脑均可作为孕早期超声异常指征之一，联合其他超声异常指征提示染色体异常高风险[20]。5例脐膨出胎儿合并NT增厚仅1例，且检出18-三体的原因为NT增厚。
综上所述，心脏畸形、全身皮肤水肿、鼻骨截断或显示不清、静脉导管a波倒置、颈部淋巴水囊瘤、NT增厚及脐膨出是常见的与染色体异常相关的孕早期超声异常指征，其中心脏畸形、全身皮肤水肿、NT增厚、颈部淋巴水囊瘤是染色体异常检出率最高的4种孕早期超声异常指征。同时合并与染色体异常相关的孕早期超声异常指征越多，染色体异常检出率越高。
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作者：叶亚梅（湖南省妇幼保健院超声科，长沙410008）
通讯作者：叶亚梅E-mail：297891632@qq.com
转载自：《 中国医学前沿杂志（ 电子版）》 2017 年 第 9 卷 第 2 期 第 154 ~ 158 页
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