【钛和投研报告】| 基因测序应用方向清晰,精准医疗渐行渐近

本文作者钛和资本执行合伙人张元靖

优生优育领域的应用

应用人群为孕妇，检查样本为血样，检查目的主要是唐氏筛查（第21、18、13染色体异常筛查）。在基因检测出现前，主流应用为血清学筛查，羊水穿刺法验证。由于血清学受孕周和孕妇年龄等因素影响较大，数据灵敏度和特异性不足，而羊水穿刺毕竟属于有创检查，有流产风险。NIPT的出现恰好弥补了二者的缺点，尤其适合错过血清筛查时间孕妇（20+6周以上）、二胎孕妇和高龄孕妇，在当前生育环境下取得决定性突破，是NGS应用商业化最成功的领域（标准化程度高、试剂盒获得CFDA注册证）。

目前NIPT筛查染色体非整倍体的优势在于可提高安全性继而减少侵入性检测的风险，在国内外尚不能用作确诊，确诊仍需以羊水穿刺法为“金标准”。

国内NIPT渗透率约为20%左右，市场教育已经成型，渠道和业务模式以第三方服务为主，模式雷同常规独立医学检验所。医院检测收费价格各省不一，基本在1300-2200元之间，未来仍有下降空间。

国内NIPT基本与国际同步，参与者主要为华大基因与贝瑞和康，根据年报披露，二者2016年产前收入均为9亿以上，加上达安基因、安诺优达、诺禾致源等第二梯队行业参与者，预计行业市场容量30-40亿，由于每年新生儿数量变化不大，预计未来市场总量在50-60亿左右，格局基本清晰，新进入者已没有生存空间；若华大与贝瑞仍立志市场份额的扩张，则二三梯队的市场参与者将面临较大盈利压力。

NIPT在欧美日均有成熟市场，美国主要厂商为Natera、Sequenom（2016年被Lab Corporation并购）、Arioza（2014年底被罗氏并购）、Verinata（2013年被illumina并购）；香港主要厂商有华大香港、XCELOM；德国有LifeCodexx。根据可查披露数据，Natera2016年营收2.17亿美元，其中NIPT占比约为70%，市值约4-5亿美元之间；Sequenom2015年营收1.28亿美元，对比2014年下滑15%。Natera与Sequenom均未盈利。

遗传病的检测诊断

应用人群和场景主要为拟生育夫妇优生检查、新生儿遗传性疾病早期预防、家族高危遗传病成年人筛查预防（主要是恶性肿瘤）。从科室渠道分，分别为妇产科、儿科和肿瘤科。由于遗传病机理复杂，目前仅极少数单基因病、性染色体病如地中海贫血、苯丙酮尿症等有比较明确的致病机理和治疗措施；肿瘤类遗传性风险检测及后续应对尚存争议（典型如朱莉的乳腺癌高风险故而切除不具备推广性）。总体而言，遗传病发病机理尚未完全厘清，发病率各地差异大，总体比率不高，故遗传病商业化检测市场比较小，且其他测试公司基本均能检测，故单独依靠这块市场生存比较困难，需要依赖强大的遗传学基础研究作为背景，典型公司如北京智因东方、北京精准医学，华大基因也有业务涉及。

另外，不同的遗传病的检测诊断需要综合多种技术平台。从遗传学的角度，基因检测是遗传病检测必不可少的平台；但很多多基因综合引发的遗传性疾病，由于机理尚不清楚，从免疫角度、代谢角度等方法检测生化标志物、代谢成分则也有应用。

肿瘤领域

2015年我国肿瘤新发病例约为430万，死亡280万。从发病率看，我国在世界范围内处于中等，但死亡率偏高。癌症5年相对生存率中国大约为36%，对应美国为66%。根据癌症领域顶级期刊《CA：临床医师癌症杂志》2015年发表的《Cancer statistics in China,2015》（中国癌症数据统计，2015）之内容，中国的癌症谱与发达国家明显不同。中国最普遍的4个癌症是肺癌、胃癌、肝癌、食道癌，这几种癌症占到了中国癌症诊断的57%，而在美国只有18%。与此相对，美国最普遍的癌症是肺癌、乳腺癌、前列腺癌和结直肠癌；二者比较除了肺癌之外，美国这几项癌症预后都非常良好。对于前列腺癌和乳腺癌，有相当的比例是在早期诊断扫描的时候发现的，因而抬高了发病率。

国内外肿瘤领域检测应用场景主要为癌症靶向用药指导（含伴随诊断）和癌症早筛。从诊断角度上讲，绝大多数癌症的确诊需要结合影像学、病理学等综合技术手段才能确诊；各类肿瘤标志物、靶点的检测手段多样，技术上从传统免疫法到PCR、基因测序均有应用；从获批产品数量角度，肿瘤领域分子检测仍以PCR产品为主。从业务模式上讲，由于肿瘤确诊和治疗的复杂性，单纯服务机构或产品研发机构无法脱离医院，常规的医院整体合作模式为第三方服务模式或医院购买厂家试剂。由于二代测序法应用于肿瘤检测的试剂盒国内尚未获批（美国截至2017年6月底也只获批3个），而临床又有需求，故目前正处于模式验证明确阶段。

1.靶向用药指导

靶向用药指导是目前肿瘤分子诊断领域最成熟的需求领域，合计美国FDA共批准肿瘤靶向药物70余个，以常见及较多可选药品病症为例，如肺癌共涉及8个位点（不含亚型）13种靶向药，乳腺癌5个位点6种靶向药，白血病13个位点13种靶向药，淋巴瘤7个位点12种靶向药。

行业中产品型公司比较简单，国内上市公司厦门艾德生物是该领域代表公司，主打PCR法肿瘤靶向用药和化疗用药诊断试剂盒，2017年预计营业收入超过3亿，净利润超过25%，近几年随着精准医疗、靶向用药的兴起发展迅速。服务型公司则比较复杂，POS机模式即一些基因检测公司通过POS机刷卡缴费，不经过医院收费系统，基因检测公司在自身医检所内完成检测出具报告。该模式目前仍是主流，但不可持续，属于洗牌前野蛮生长阶段。据不完全统计，国内约有特殊医学检验所超过300家，其中大部分针对肿瘤业务，代表如宝藤生物、鼎晶生物，益善生物、元码基因等，从披露数据情况推算，国内第三方服务端肿瘤领域检测服务市场容量大约在10亿元左右，其中华大、诺禾在亿元规模，宝藤、鼎晶，益善、元码、世和大约在5千万上下规模。按全国年新增发病人数预测，保守估计肿瘤用药市场在200亿以上（400万人*人均5k单次价*1次），按此推算目前用药指导市场渗透率不到5%。

共建实验室，包括总体承包、技术平台支持、与合作方共建等几种衍生方式。相对于样品外送第三方，共建实验室在样品源获取上有显著的排他功能，且规避了冷链风险，缩短了物流时间，能更好地为医生科研和临床支持，尤其适合以基因检测为代表的新一代分子检测技术平台。共建完成后，可走医院LDTS（临床实验室自建项目）渠道，二代测序产品试剂即可合规应用。但由于共建模式落地涉及因素多，目前各地均有一些动作，但效果尚待观察。代表如迪安与浙江邵逸夫医院的合作、上海宝藤与南京鼓楼医院的合作，目前运营情况有待进一步验证。

2.伴随诊断

伴随诊断与靶向用药基本相同，区别是伴随诊断是通过检测解决靶向药物效果的问题，主要起监测作用，属于用药期和用药后检测，便于评估治疗效果和抗药性。而靶向用药检测属于用药前，通常是靶向药、化疗药用药前的对应套餐。

目前目标靶向药检测领域的行业参与者很多，包括分子IVD企业与新兴基因测序企业。IVD中PCR类的代表企业如艾德生物、武汉芝友、上海源奇。基因测序类企业如华大基因、南京世和、北京泛生子、广州燃石等。

基因测序在伴随诊断细分领域的一个趋势是与药厂合作应用于早期靶向药的开发，国内代表是思路迪与康宁杰瑞的KN035药物的合作。在美国目前共批准了36款伴随诊断试剂，以PCR、FISH和免疫组化产品为主，NGS的产品近期获批3款。

3.癌症早筛

癌症早筛方面，由于早期发现对癌症治疗极其关键，这个领域一直被各家生物制药公司寄予厚望，被认为是最有爆发力的一个市场。总体而言，目前癌症早筛技术上仍需攻关，免疫学平台肿瘤标志物筛查仍属主流，但检测指标相当有限（不到20个获批标志物），且单个指标的灵敏度、特异性均存在短板，肿瘤标志物的研究已经遇到了临床的瓶颈。而基于NGS的早筛技术CTC、ctDNA被寄予厚望，但目前离产品成熟尚需时间（强生曾有一款不成熟的产品推出市场并得到FDA和CFDA的注册通过，因使用效果不佳已停售）。

早筛领域目前传统IVD占据主要市场份额，代表公司如化学发光的新产业、安图生物，流式荧光的透景生命等。根据各家市场规模估算总体市场在30-50亿左右，其中大半以上为外资公司占据。技术方法上，目前各种发光平台已经基本满足临床的检测需求，未来随着分子层面的技术发展，血清肿瘤标志物很有可能转移至各种基因分子标志物上来。

渠道上肿瘤早筛最大的应用领域为体检中心，美年大健康投资的美因健康主打基因测序平台的癌症早期筛查，2016年获得1.6亿A轮投资。

病原体领域

主要应用领域为病原体感染检测，常见如肝炎HBV病毒、肺结核杆菌、人瘤病毒HPV（引起乳腺癌、宫颈癌）、HIV病毒、禽流感病毒、甲型流感病毒的检测。

应用场景目前分为两大类，一块市场是疾控中心的传染病检测，往往带有极强的公共卫生属性（如禽流感、甲流感分型等），目前属于小众市场，以提供技术支持为主，疾控中心仍为主要合作方（采购方）。由于我国是肝病大国，而HPV疫苗刚获批，故肝炎和HPV检测试剂盒相对销售额较大。代表公司艾康生物、上海之江生物等，均属于产品线中某一系列，目前以PCR试剂盒为主，基因测序产品仅有达安基因有一款基于一代测序的结核杆菌耐药性分析试剂盒获批。另一块市场是在三级医院的ICU或感染科，针对的是未知病原感染的筛查，便于临床判断和确诊用药。特别是急性感染在ICU的应用，相对于传统培养或单品种PCR的方法，NGS技术有通量和分子层面准确性的优势，目前华大基因在该领域投入和期望很高，但仍属于培育阶段，CFDA暂未批准相应产品试剂盒。

猜你喜欢：

【钛和投研报告】| 一文快速理解“分子诊断技术平台的区别”

【钛和投研报告】|  里程碑意义的基因检测行业，你了解多少？

【Ti•投研】 |   中国医用软性内窥镜行业国产替代窗口期很难出现