急性缺血性卒中取栓术病例筛选的研究进展丨【中华神外】2017年第七期“综述”

2022-05-09 12:24:58

神外资讯【中华神外】专栏，每周二发布一篇精选文章，今天刊登的是，第二军医大学长海医院神经外科刘建民教授、杨鹏飞教授，解放军第五一五医院张洪剑医师在《中华神经外科杂志》2017年第七期“综述”上发表的《急性缺血性卒中取栓术病例筛选的研究进展》，欢迎阅读。

急性缺血性卒中取栓术病例筛选的研究进展

急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）约占卒中发病率的80%，并呈逐年上升的趋势^[1]，具有较高的致残率和致死率。静脉重组组织型纤溶酶原激活剂溶栓是其首要的治疗方法，然而对伴有大血管闭塞的AIS患者，静脉溶栓效果较差^[2-3]。

2015年，新英格兰医学杂志连续发表5项随机对照研究（randomized controlled trial，RCT），包括荷兰血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机临床试验（multicenter randomized clinical trials of endovascular treatment of acute ischemic stroke in the Netherlands，MR CLEAN）^[4]、延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓时间的临床试验（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits-intra-arterial，EXTEND-IA）^[5]、前循环近端闭塞小病灶性卒中的血管内治疗并强调最短化CT至再通时间临床试验（endovascular treatment for small core and anterior circulation proximal occlusion with emphasis on minimizing CT to recanalization times，ESCAPE）^[6]、血管内机械取栓治疗急性缺血性卒中试验（Solitaire with the intention for thrombectomy as primary endovascular treatment，SWIFT PRIME）^[7]、西班牙支架取栓与内科治疗8h内前循环大血管闭塞随机对照试验（a randomized trial of revascularization with SOLITAIRE FR device vs. best medical therapy in the treatment of acute stroke due to anterior circulation large vessel occlusion presenting within eight-hours of symptom onset，REVASCAT）^[8]，证实血管内治疗能够显著改善伴有大血管闭塞的AIS患者的临床预后。

一项针对上述5项研究的荟萃分析——多项血管内治疗卒中试验高效再灌注评价研究（the highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES）也进一步证实取栓疗法的临床价值^[9]。随后，美国、韩国、加拿大、欧洲等先后更新了各自的AIS救治指南^[10-13]，推荐血管内取栓治疗为大血管闭塞导致的AIS患者的首选治疗方法。

我国卒中学会和中华医学会神经病学分会也分别针对这一问题进行了相应的指南修订^[1]。目前，取栓手术已经在我国各级医院广泛开展。然而在临床实践中，由于影响AIS预后的因素众多，导致病例筛选较为困难；各个中心对适应证的选择和技术的不同，也导致了疗效存在较大差异，故虽然相关医学研究报道数量较多，但质量参差不齐。

因此，如何快捷准确地筛选合适的取栓患者已成为一个亟待解决的问题。本文综合国内外的最新研究结果，结合中国实际情况将AIS取栓治疗的适应证和禁忌证（第二军医大学附属长海医院将其总结为英文缩写：LAST₂CH₂ANCE）综述如下。

1. 大血管闭塞（large vessel occlusion,L）：目前，已经发表的5项临床试验全部针对的是前循环的血管闭塞，均纳入了颈内动脉（ICA）和大脑中动脉（MCA）M1段的闭塞^[4-8]，其中2项研究纳入了MCA M2段闭塞^[7-8]，1项研究还纳入了大脑前动脉（ACA）A1/A2段闭塞^[4]。HERMES研究结果显示，取栓治疗能够使ICA（OR=3.96，95%CI：1.65~9.48）和MCA M1段（OR=2.29，95%CI： 1.73~3.04）急性闭塞患者获益^[9]；而对于MCA M2段或前循环其他血管闭塞的患者仅占所有入选病例的10%左右，HERMES研究未能从统计学上证实这些部位取栓的临床价值（OR=1.28，95%CI：0.51~3.21）^[9]。

2014年，Rahme等^[14]汇总分析了动脉内Prolyse溶栓治疗急性缺血性卒中试验Ⅱ（prolyse in acute cerebral thromboembolism Ⅱ，PROACT Ⅱ）^[15]、血管内治疗卒中研究（interventional management of stroke ，IMS）^[16]、IMS Ⅱ研究的数据^[17]，发现对于纳入研究的63例MCA M2段闭塞患者，成功再通和未成功再通患者间临床预后差异无统计学意义。但这3项研究主要采用的是早期动脉内溶栓治疗。

2016年，Lemmens等^[18]汇总了前瞻性多中心的弥散和灌注加权成像评估卒中研究2（diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution study 2，DEFUSE2）^[19]、IMS Ⅲ^[20]、Solitaire装置取栓对急性血管闭塞再通研究（Solitaire FR thrombectomy for acute revascularisation， STAR）^[21]、Solitaire装置与Merci装置取栓治疗急性缺血性卒中试验 (Solitaire with the intention for thrombectomy，SWIFT)的研究结果^[22]，分析后发现，针对160例MCA远端（M2、M3、M4段）闭塞的患者，取栓无效；而其中131例M2段闭塞的患者，成功再通患者临床预后好于未成功再通患者（OR=2.2，95%CI：1.0~4.7)。最近，Coutinho等^[23]通过汇总STAR、SWIFT PRIME^[24]、SWIFT的研究数据发现，纳入研究的50例MCA M2段取栓患者与249例M1段取栓患者相比，血管再通率、症状性颅内出血率、器械相关严重不良事件发生率、90 d独立生存率［改良Rankin量表评分（mRS）0~2分］，差异均无统计学意义。提示，针对MCA M2段闭塞，取栓的效果和安全性随着血管内治疗技术的进步和取栓器械的改进而逐年增加。

目前，针对ICA、MCA M1段之外的前循环大血管闭塞（ACA A1、A2段及MCA M2段）取栓治疗的临床疗效及安全性，尚无高级别的研究证据支持。在临床工作中，不能忽视这些部位取栓带来的蛛网膜下腔出血（SAH）等相关风险。

关于后循环闭塞血管的开通目前依旧缺乏循证医学证据。2009年的基底动脉急性闭塞国际合作研究（treatment and outcomes of acute basilar artery occlusion in the basilar artery international cooperation study，BASICS），共纳入619例基底动脉闭塞患者，总体的病死率和残疾率达到了68%，其中约50%的患者接受了动脉内取栓治疗^[25]。这真实地反映了针对后循环闭塞的患者，医生倾向于更加积极的血管内治疗措施，以期降低残死率。

然而遗憾的是，由于其主要采用了早期的血管内治疗方法（包括Merci和早期的Penumbra取栓系统），该研究并未证实血管内治疗的疗效。2015年发表的血管内卒中治疗（the endovascular stroke treatment，ENDOSTROKE）研究中，纳入了148例基底动脉尖闭塞的患者，其中79.8%接受支架取栓治疗，再通率达到了79%，mRS评分0~2分者占34%，病死率为35%^[26]。提示，对于后循环闭塞的患者，采用第2代支架型取栓器可能可以取得与前循环类似的疗效^[26]。目前，针对后循环基底动脉闭塞取栓的RCT研究正在进行中（NCT01717755）。

此外，由于椎动脉开口、椎动脉颅内段（V4）、基底动脉中下段闭塞多与动脉粥样硬化相关。因此，血管开通治疗的方法与局部血栓形成或动脉栓塞略有不同，常需要进行球囊或支架成型，成功率及获益情况目前亦无确切的循证学证据。

2. 年龄（age,A）：通过比较上述5项研究后发现，MR CLEAN、EXTEND-IA、ESCAPE研究纳入的年龄仅为≥18岁，未设上限^[4-6]，而SWIFT PRIME和REVASCAT研究分别将最高年龄设为≤80岁和≤85岁^[7-8]。HERMES研究汇总结果后发现，18~49岁的患者行取栓治疗后，患者的获益差异无统计学意义^[9]，究其原因可能存在以下2个方面：

（1）纳入的样本量仅有158例，因样本量小影响统计学结果。

（2）纳入的患者缺血性卒中的原因比较复杂，包括动脉粥样硬化、夹层、栓塞等。而对于50岁以上的患者，取栓治疗均可以显著改善患者的临床预后，尤其是80岁以上的患者，统计学结果显示其临床获益更明显。

然而我们必须注意的是，高龄AIS患者的总体临床预后明显差于低龄患者，尤其在我国，多数老年患者缺乏体育锻炼、合并症多，是否能够用西方人群的研究结果解读中国人群仍然存疑，故需要进行针对中国人群的大样本临床研究。在临床工作中需根据实际情况与家属充分沟通后慎重决定。

对于＜18岁的AIS患者，因为发病率低，难以进行RCT研究；并且由于误诊率相对较高，很难在6 h内完成所有检查并穿刺成功开始启动取栓治疗。目前，英国、美国、瑞士等国家有病例报道显示，＜18岁的AIS患者取栓治疗有效^[27-28]。但总体来看，还没有充分的证据表明这个年龄段的AIS患者可以从取栓治疗中获益。

3. 症状（symptom，S）：评价AIS患者症状严重程度的国际通用指标为美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale， NIHSS）评分。在上述5项研究中，纳入NIHSS评分的范围存在差异，其中MR CLEAN研究为＞2分^[4]，EXTEND-IA研究未做要求^[5]，ESCAPE研究为＞5分^[6]，SWIFT PRIME研究为≥8分、且≤29分^[7]，REVASCAT研究为≥6分^[8]。但通过HERMES汇总研究发现，不同NIHSS评分段患者的获益类似，但其中NIHSS评分低的患者（≤10分）获益不确切。因此，美国心脏协会美国卒中协会的指南结合5项研究的入选标准，推荐对NIHSS>5分的患者进行取栓治疗^[10]，低NIHSS评分的患者取栓的风险获益比仍有待进一步评估。

此外，有临床研究结果显示，NIHSS评分对预测大血管闭塞的发生和开通后患者的临床预后有重要的价值。2013年，瑞士伯尔尼卒中数据库对2152例AIS患者进行了统计，发现发病3h内NIHSS评分≥9分者，86.4%存在大血管闭塞；发病3~6 h内NIHSS评分≥7分者，84.4%存在大血管闭塞；发病3 h内NIHSS评分＜4分，大血管闭塞的概率仅为5%^[29]。

这对于目前国内很多无法术前行CT血管成像（CTA）或MRI血管成像（MRA）筛选大血管闭塞患者的单位具有重要的指导意义，以NIHSS评分为指导进行DSA造影及治疗是一种替代术前影像学确诊的方法。HERMES研究汇总数据也表明，NIHSS评分与患者预后呈线性相关，NIHSS评分越高，患者临床预后越差^[9]。另外1项针对Solitaire支架取栓的相关RCT数据的研究，综合了SWIFT PRIME、ESCAPE、EXTEND-IA及REVSCAT研究的787例患者，其中治疗组401例，对照组386例，也发现NIHSS评分＞20分是预后不良的独立危险因素^[30]。

4. 时间（time，T）：对于取栓的时间窗，比较5项研究后发现^[4-8]，MR CLEAN、EXTEND-IA及SWIFT PRIME研究都是发病后＜6h^[4-5,7]，而ESCAPE研究为＜12h^[6]，REVASCAT研究为＜8h^[8]。早期IMS Ⅲ研究发现，当以5h47min为治疗时间窗分界时，低于此时间的血管内治疗可能有效^[31]；MR CLEAN研究将入组时间定为6h，当以6h19min为治疗时间窗分界时，低于此时间也显示可以取得良好的效果^[4]。

因此，各国指南均将发病后＜6h设定为取栓的时间窗^[1,10,13]。上述6h时间窗均是指发病后6h内启动治疗。而HERMES研究分析发现，血管再通治疗的时间超过7.3h取栓的获益消失^[9] ，故我们似乎可以设想，若能够在7.3h内开通闭塞血管，那就不一定需要受6h时间窗的限制。ESCAPE研究在进行严格的影像学筛选后，纳入了15.5%（49例）时间窗超过6h的患者，通过比较后发现，超时间窗组与＜6h组患者的临床预后差异无统计学意义^[6]。

超时间窗患者的取栓治疗是目前研究的一大热点。以6~16h为时间窗的前瞻性、多中心的磁共振弥散和灌注成像评估卒中进展研究3（diffusion and perfusion imaging evaluation for understanding stroke evolution study 3，DEFUSE3）（NCT02586425）和以6~24h为治疗时间窗的 Trevo治疗临床影像不匹配的睡眠卒中和超时间窗卒中患者的研究（clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with Trevo，DAWN）（均为RCT研究）正在入组患者（NCT02142283）。在临床实际工作中，对于超时间窗的患者我们要充分评估、谨慎选择。

对于后循环取栓的时间窗，在目前一系列的病例报道中，血管开通的中位时间窗基本在6~12h^[25]。考虑到后循环闭塞疾病的严重程度，多数医生认为，＜12h的取栓时间窗是合理的，但缺乏循证医学的证据。目前，正在进行的基底动脉急性闭塞国际合作研究（treatment and outcomes of acute basilar artery occlusion in the basilar artery International cooperation study，BASICS）（NCT01717755）和中国急性基底动脉闭塞血管内治疗临床试验（basilar artery occlusion: Chinese endovascular trial， BAOCHE）（NCT02737189），分别为对发病后＜6h和6~24h的患者进行取栓治疗的RCT研究，期待能够得到更加充分的循证医学证据。

5. 血小板计数（thrombocytopenia,T）：与静脉溶栓设定的100×10⁹/L的血小板计数临界值类似，取栓患者的血小板计数临界值也是来自于专家共识。MR CLEAN设定为40×10⁹/L^[4]，REVASCAT设定为30×10⁹/L^[8]。考虑到MR CLEAN样本量最大、且是唯一完成所有病例入组的研究，因此临床上多以其标准为参考入组患者。

6. 残疾（crippled/disabled,C）：既往的多项AIS相关研究表明，发病前mRS≥2分者，溶栓后病死率显著增高、住院时间显著延长^[32-34]。2014年，东欧人群卒中治疗安全管理（safe implementation of treatments in Stroke-Eastern Europe， SITS-EAST）注册研究对7 250例患者进行的综合分析结果显示，与0分比较，1分、2分及≥3分的患者溶栓相关症状性出血率相似（OR=1.36 ，95%CI：0.99~1.86，P=0.055；OR=1.12，95%CI：0.67~1.88，P=0.674； OR=1.18 ，95%CI：0.58~2.43，P=0.640），但病死率有明显的差别（OR=1.30，95%CI：1.01~1.66，P=0.039；OR=1.98 ，95%CI：1.37~2.86， P<0.001；OR=2.59 ，95%CI：1.53~4.39，P<0.001）。对于此类患者，大部分会死于长期卧床之后带来的风险和并发症^[35]。因此，基于上述溶栓研究的结果，各大研究及指南均推荐对于mRS＜2分的患者才考虑行经动脉取栓。

7. 低血糖（hypoglycemia，H）：脑组织代谢极其活跃，其主要依赖葡萄糖的有氧氧化提供能量，故其对低糖、缺血和缺氧均极敏感，二者均可引起神经元代谢异常，导致卒中样症状发作。由低血糖导致的假性卒中发作 (stroke mimics)，约占卒中的1%，对于此类患者，往往给予补充葡萄糖治疗后症状能有明显的改善^[36]，而无需进一步行溶栓或取栓治疗。MR CLEAN、EXTEND-IA及REVASCAT研究也将血糖＜2.7 mmol/L作为取栓的排除标准^[4-5,8]。

8. 高血压(hypertension，A)：AIS患者的血压管理存在争议，早期曾建议对于AIS患者24h内不降压，除非血压＞220/120 mmHg（1mmHg=0.133 kPa）。随着卒中治疗安全管理研究(safe implementation of treatments in stroke，SITS) ^[37]、跟着指南走（get with the guidelines，GWTG）登记研究结果的公布，发现血压越高，静脉溶栓的出血风险越高^[38]。因此，目前静脉溶栓的血压控制标准为185/110 mmHg。考虑到取栓术后患者存在再灌注出血的风险，MR CLEAN、EXTEND-IA、REVASCAT研究参照静脉溶栓标准，将血压＞185/110 mmHg作为排除标准^[4-5,8]。

9. 抗凝（anti-coagulation，A）：伴有大血管闭塞的AIS患者病因多为心源性栓塞，因此这部分患者中很多长期服用华法林等抗凝药物，考虑到此类患者术后再灌注出血和出血转化的风险，参考静脉溶栓设定的国际标准化比值（international normalizde ratio, INR）＜1.7的标准，MR CLEAN和REVASCAT研究将INR＞3.0设为动脉取栓的禁忌证^[4,8]，，临床工作中我们也多以此为参考。

10. 不可挽救脑组织（non-salvageable brain tissue，N）：缺血后的脑组织分为梗死核心区（不可挽救脑组织）和缺血半暗带（可挽救脑组织），在患者筛选过程中须综合分析。

首先，已经梗死的脑组织范围不能太大，否则取栓后再灌注导致脑水肿或出血的风险加大，可能带来的危害更大；

其次，要有适当范围的缺血半暗带，这样取栓手术才有价值。

目前，评价梗死范围的参数主要有梗死总体积和Alberta卒中计划早期CT评分（Alberta stroke program early CT score，ASPE-CTS），评价可挽救脑组织范围的参数有半暗带总体积、总缺血范围与梗死核心的比例^[39]。在临床中，首先需要明确取栓治疗的安全性，因此，除MR CLEAN外^[2]，其他4项研究对于不可挽救脑组织的评价均有详细要求^[3-6]。

其中最常用的评价指标为基于平扫CT的ASPECTS评分，多数研究采用ASPECTS评分≥6分作为取栓的适应证。MR CLEAN研究的后期亚组分析也发现，ASPECTS评分5~7分与8~10分疗效相当，而0~4分患者取栓后疗效不佳。此外，也有研究采用梗死范围＜1/3 MCA供血区域和梗死总体积＜70 ml作为取栓的适应证^[39]。对于梗死总体积＞70ml的患者，有文献指出，约1/3的患者可以获益，尤其是年轻患者^[40]。故对于此类患者目前仍有争议。

磁共振弥散加权成像（DWI）-液体反转恢复序列（FLAIR）的不匹配也可以提供一定的参考^[41]，但仍需要进一步研究。对于后循环梗死的取栓，2015年，Yoon等^[42]发表的单中心50例急性基底动脉闭塞患者支架取栓多因素回归分析显示，基于DWI的ASPECTS评分＜7分、双侧丘脑梗死或双侧脑干梗死的患者临床预后不良。

对于缺血半暗带的范围（可挽救的脑组织）仅EXTEND-IA研究要求评价，他们利用RAPID软件定量分析CT灌注成像（CTP）数据，只有总缺血范围与梗死核心比例＞1.2或半暗带体积＞10ml的患者才入组^[5]。此操作相对复杂、耗时，准确性有待提高，实际临床工作中采用这种方法筛选患者的中心较少。

11. 侧支循环（collateral，C）：良好的侧支循环能显著提高脑组织的再灌注率^[43]，同时可以降低术后出血转化的风险^[44]，从而决定了患者的临床预后^[45]。目前，临床上对侧支循环评价存在着评估方法繁琐、耗时等问题。因此，上述5项研究中^[4-8]，只有ESCAPE研究对侧支循环状况进行了评价^[6]。目前，临床上最简便的方法是美国介入和治疗神经放射学学会/介入放射学学会侧支循环评估系统（简称ACG）^[46]。我们通过对第二军医大学附属长海医院既往的取栓数据分析，发现ACG≤1级的患者，取栓治疗临床预后不佳。因此，目前对于侧支循环不良患者的取栓（ACG≤1级）我们持谨慎态度。

12. 预期寿命（expectancy of life，E）：预期寿命短并非取栓手术的绝对禁忌证。由于上述5项研究的主要研究终点为术后90 d的临床预后，因此将预期寿命＜90 d的患者排除在外^[4-8]。预期寿命短的患者常伴有恶性肿瘤等疾病，基础状况较差，因此取栓的风险获益不确定，实际工作中需与家属充分沟通。

综上所述，颅内取栓治疗在伴有大血管闭塞的AIS患者的救治中起着越来越重要的作用，掌握并熟练运用第二军医大学附属长海医院总结的AIS取栓筛选标准（LAST₂CH₂ANCE），有利于临床医生迅速筛选适合的患者进行后续干预，以期进一步提高取栓患者的长期临床预后。

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