人工髋、膝关节置换术后深静脉血栓诊治的研究进展

本文原载于《中华骨科杂志》2015年第11期

人工髋、膝关节置换是临床上治疗晚期骨关节炎、类风湿关节炎及各种原因引起髋、膝关节终末期病变等关节疾患的有效方法。目前人工髋、膝关节置换术的手术技术和假体设计已经较为成熟，但是术中及术后的相关并发症仍使得该手术不能完全达到其预期效果，其中下肢深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）是此类手术后常见的并发症之一。血液在深静脉内异常凝结形成栓塞导致静脉回流障碍引发深静脉血栓，血栓从深静脉脱落后可引起肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。DVT和PE在形成过程、发病机制及治疗均颇为相似，是同一疾病的两种不同类型，属于同一疾病病程的两个不同阶段^[1]，DVT和PE总称为静脉血栓栓塞症（venousthromboembolism，VTE）。髋、膝关节置换术后发生DVT的临床表现较为隐匿，往往被忽视或不易察觉，临床上早期诊断较困难。当发现有DVT存在时，有可能已经发展为PE，直接导致患者残疾甚至死亡。目前临床上虽然诊断手段日益增多，但仍旧缺乏一些早期准确、有效的诊断方法。在临床治疗方面，尽管目前文献报道某些药物预防措施可以有效降低DVT的发生，但是其最佳预防策略仍未统一。抗血栓药物的不适当使用又往往会增加出血风险，需引起足够的重视。同时，虽然目前存在很多DVT的防治指南^[2,3]，但是各个指南对DVT抗凝药物的选择和使用时机，以及治疗方式的选择均缺少权威的证据支持和指导，使得临床医生对这些防治药物难以抉择。因此，寻求一些简单、准确、有效的诊断方法和治疗方式是骨科医生急需解决的问题。

一、人工髋、膝关节置换术后DVT发生率、发生部位、发生机制及高危人群

据文献报道若不采取任何措施予以预防和干预，髋、膝关节置换手术后下肢DVT发生率为18.1%~40%，致死性PE发生率为0.2%~5%，在国外的文献报道中髋、膝关节置换术后发生DVT的发生率甚至达到40%~60%^[4,5]。DVT在术后第1天即可发生，其高发期为手术后19 d之内^[6]，手术后30 d高危人群DVT的发生率仍有1.18%^[7]，因此，术后长时间使用有效的抗凝药物十分必要。就整个接受关节置换术的群体而言，人工全髋关节置换和人工全膝关节置换患者术后发生DVT的概率可能存在着差异。人工全髋关节置换术后DVT高风险人群约占12%，中等风险人群约占84%，低风险人群约占4%^[8]。而Migita等^[9]观察1 294例TKA患者，594例未行药物预防，以术后第10天作为观察时间点的DVT发生率为24.3%。

、周围型和混合型血栓。，亦称近端DVT）是指包括腘静脉及以上的血栓。周围型DVT是指腘静脉以下的血栓（亦称远端DVT），包括小腿肌肉静脉丛和小腿深静脉。。有文献报道混合性DVT患病率最高，占整个群体的42.4%，单纯腘静脉占13.6%、小腿深静脉12.1%，高位孤立性血栓—股静脉占9.1%、髂静脉最少仅占3.8%^[10]。右下肢血栓明显少于左下肢，但是一旦形成血栓后发生PE的概率要多于左下肢。同时，Ansell等^[11]报告髋、膝关节置换术后肢体近端DVT的发生率与PE的发生率有明显的联系，，远端DVT可能会导致患者发生近端DVT。因此，，均位于下肢的一个局段，均可通过顺行繁衍或逆行扩展，累及整个肢体，发展为全程广泛性血栓病变，最终引发PE导致患者残疾或死亡。

现有的研究表明DVT的发生机制主要有三个方面：静脉血流淤滞、静脉内膜损伤和血液高凝状态^[12]。①静脉血流淤滞：骨折、软组织损伤、失血，术中体位及麻醉均易导致静脉淤滞；②静脉内膜损伤：在全髋或全膝关节置换的手术过程中过度屈伸髋、膝关节、牵拉挤压软组织，均可导致静脉内膜的损伤，继发形成凝血块；③血液高凝状态：创伤和髋、膝关节置换术后抗凝因子的改变、纤溶系统的异常均促使静脉内血栓形成。DVT形成后血管内血栓脱落沿血液回流，经右心系统进入肺动脉，引起PE。

目前，临床上公认的髋、膝关节置换术后容易发生DVT的高危因素主要包括^[13]：髋部骨折、恶性肿瘤、既往有DVT病史、使用雌激素抑制剂、口服避孕药和激素替代疗法、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiology, ASA）≥ 3级，其次还包括肥胖、抗磷脂抗体综合征、活动受限（包括截肢）、中风及高龄。

髋、膝关节置换术后下肢DVT较高的发生率，给患者造成巨大的身体摧残和经济压力，给骨科医务工作者带来了较大的精神压力，因此，术后早期诊断、合理有效的治疗DVT已成为骨科医生围手术期治疗最为重要的部分^[14]。

二、DVT的诊断

DVT不能单纯依靠临床表现来诊断，因为大约有50％的患者缺乏临床症状^[15]，所以仅凭临床症状和体征进行诊断并不可靠，存在很大的主观感觉和误差。目前临床上DVT的诊断更主要的是依靠辅助检查来完成^[16]。

（一）DVT的临床表现

DVT分为有症状型和无症状型，有症状型DVT比较典型的临床表现为下肢肿胀、皮肤青紫、局部深处触痛、浅表静脉显露或曲张及足背屈曲性疼痛。DVT发展最严重的临床表现即PE，死亡率高达9%~50%^[16]，绝大多数死亡病例是几分钟至几小时内死亡的。有症状型DVT多见于术后、外伤、癌症晚期、昏迷和长期卧床的患者^[17]。

（二）DVT的辅助检查

DVT的诊断主要是通过影像学筛查、D-二聚体测定血液高凝状态和血液流变学进行诊断。

1．静脉造影为诊断DVT的"金标准"^[18]，其原理是在患肢静脉内注射血管造影剂，然后在X线下扫描，当出现血管闭塞或中断、充盈缺损等一系列影像学表现时即可诊断为DVT。但由于是有创检查，而且费用昂贵、操作繁琐，副作用较大，不易被患者接受。

2．彩色多普勒超声血流探测，在诊断下肢DVT方面具有无创、可重复性强、安全、快捷、价廉、患者依从性高且准确率高、仪器可在床旁或急诊室进行检查等特点，是目前临床上运用最为广泛的诊断方法。就现有的研究表明，其诊断DVT的敏感性为80%，特异性为98%，准确性为97%，其阳性预测值为67%，阴性预测值为99%。因此，针对下肢DVT患者，临床选择彩色多普勒超声进行诊断能够获得确切诊断效果，为患者的临床治疗提供较为可靠的诊断依据^[19]。

3．加压超声成像：作用原理是将探头压迫患肢的静脉血管，当出现静脉不能被压迫或血管腔内无血流信号，则为DVT特定征像，即可诊断为DVT。其优点为准确率高，属无创检查，且费用相对较低，但其缺点是对于腓静脉等小静脉（即周围型血栓）或无症状型DVT诊断的阳性率较低^[20]。

4．D-二聚体检测：D-二聚体是交联纤维蛋白的降解产物，血栓形成前和形成后血清中D-二聚体水平均会升高，所以动态监测髋、膝关节置换术后患者血清D-二聚体浓度能够前瞻性预测DVT的发生^[21]。D-二聚体是血栓形成的敏感标志物，且检测方法简单、价格低廉，被广泛用于DVT的筛查。其假阳性率高、特异性低，但阴性预测值极高，阴性可排除DVT。相关的研究仍显不足，尚需要大量客观、严谨的临床研究提供更多的可靠数据以获得切实可行的D-二聚体界值调整方案，从而提高DVT的诊断水平。

5．血液流变学检测：采用标准黏度油标定血流变检测仪，主要指标包括全血黏度、血浆黏度、红细胞比积、红细胞聚集系数、刚性指数、红细胞变形指数和红细胞电泳时间。这些指标的改变不仅可用于DVT的早期诊断，且如何降低全血及血清黏度，减少红细胞聚集，降低红细胞刚性，改善红细胞变应性从而改善血液循环及血液的高黏、高凝及高聚状态，也是对DVT治疗的一个方向。因此，血液流变学改变是DVT的重要高危因素之一，静脉血液黏稠度增加，血流速度减慢均可导致关节置换患者DVT发生风险的进一步增加，而血液流变学指标的改善对于预防DVT具有重要意义^[22]。诊断标准：①恒定的充盈缺损；②正常充盈的静脉突然中断；③静脉主干不显影；④侧枝循环的建立。

除了上述辅助检查以外，还有放射性同位素检查、阻抗体积描记测定等，均有助于DVT的诊断，但其诊断效果需进一步验证。

此外，对于存在DVT的患者，一旦出现突发性呼吸困难、胸闷、胸痛、咯血、低氧血症，不明原因的急性右心衰竭或休克，肺动脉瓣区收缩期杂音、P2音亢进，应高度怀疑PE可能。肺动脉造影是PE最终诊断的"金标准"，准确率为95%，但患者处于紧急状态下不易行此项检查；所以螺旋CT肺动脉造影（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）是目前PE的首选诊断方法，其准确率为96％；同时D-二聚体阴性有否定诊断价值；血气分析是有价值的筛选指标。对PE的早期诊断，尽早的积极治疗对减少髋、膝关节置换术围手术期患者的死亡率具有较大的意义^[23]。

三、DVT的治疗

到目前为止，国内外均有关于DVT的治疗指南，如美国胸科医师会会（American College of Chest Physicians, ACCP）制定的第9版治疗指南，英国国家临床与健康管理协会（National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE）制定的VTE治疗指南以及中华医学会外科学分会血管外科学组制定的DVT的诊断和治疗指南^[24,25]。均大致分为以下三种治疗方式：抗凝治疗、溶栓治疗、手术治疗。

（一）抗凝治疗

抗凝治疗可以有效降低血栓发生的危险以及血栓复发的概率，是急性期DVT治疗的基础^[24]。国内外关于DVT治疗的指南也均将抗凝疗法作为A1推荐^[26]。抗凝治疗从诊断明确或高度怀疑时即可进行。目前临床上常用的抗凝药物有肝素（unfractionated heparin, UFH）、低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH ）、维生素K抑制剂（vitamin K antagonists，VKA）等。

普通肝素因其生物利用度低下、非线性的剂量反应、易引起出血等缺陷，故在临床上使用的越来越少。目前临床上可应用维生素K拮抗剂（如华法林）进行抗凝，尤其是在长期抗凝方案中，VKA能够发挥抗凝作用是因其化学结构与维生素K非常相似，能竞争性抑制依赖性维生素K凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ）的合成。虽然VKA具有肯定的抗凝效果，但长期应用造成的出血性事件发生率达9%~11%。另外，VKA需要频繁检查凝血功能严格控制凝血指标，即INR必须要控制在2.0~3.0目标区间，低于目标区间不能达到预期的抗凝效果，且也不能降低出血的风险；高于目标区间也无更好的预防效果，反而导致出血性事件发生率达到20%，给患者带来不小的痛苦和经济压力。

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）皮下注射后生物利用度高、半衰期长、抗凝效果可靠且副反应少，因此在临床上广泛应用于DVT的预防和治疗。LMWH是由普通肝素裂解成相对分子质量较小的肝素，其分子中的戊糖序列能够与抗凝血酶Ⅲ结合，加速Ⅹa因子的灭活，从而起到抗血栓作用。但其抗凝血酶的作用较低，在规定剂量下不会引起凝血功能的明显改变，故其引起的出血倾向较低。目前标准的抗凝方法是LMWH联合VKA^[27]，能够达到较好的抗凝效果。但是，标准抗凝方法依旧存在一些问题，比如肠外抗凝药物的给药途径可能给患者带来不便，VKA的治疗范围较窄，需进行复杂的INR监测及潜在的巨大出血风险等。

为了解决这些问题，目前已有新的抗凝药物开发并用于临床，其中包括Xa因子抑制剂（如利伐沙班、阿哌沙班），利伐沙班可通过口服给药，起效迅速，使用过程中无需监测，与食物无相互作用，很少出现药物间相互作用^[28]，且给药方便（无需皮下注射）、不需要根据患者体重调节剂量。一项大型临床Ⅲ期试验对利伐沙班在DVT治疗中的效果以及安全性进行了评估，结果表明利伐沙班可以达到与LMWH联合VKA同样的疗效，且并发大出血的概率低，安全性较高^[29]。该试验在中国地区也得出了相似的结论^[30]。有研究通过对比LMWH与利伐沙班发现，在608例应用利伐沙班和717例应用LMWH抗凝的患者中DVT的发生率分别为4.9％和8.6%^[31]。这些结果均表明利伐沙班可以作为一种治疗DVT的有效抗凝药物。此外，肠外抗凝药物（艾卓肝素和生物素化戊糖）等^[32]抗凝药物正在研究过程中，有希望应用于临床。

尽管抗凝治疗对于防止血栓形成和血栓复发具有重要作用，但DVT指南中明确指出单纯抗凝不能有效消除血栓，降低血栓后综合征（post-thrombotic syndrome，PTS）的发生率。有研究表明在抗凝后肢体近端DVT患者约35%~79％会发生PTS，远端DVT患者约2%~29％会发生PTS, 33％的患者会发生静脉瓣膜反流^[33]。一些随机对照试验显示溶栓治疗在去除血栓方面优于单纯抗凝治疗。近代临床实践已经证明抗凝的同时更重要的是要消除血栓^[34]。抗凝加血栓消除已成为当今治疗急性DVT的最新策略，并得到众多国内外学者的认可^[35]。

（二）溶栓治疗

溶栓治疗可以通过药物快速溶解血栓，达到降低静脉压力，恢复静脉管腔通畅的目的。常用的溶栓药物有尿激酶（urokinase，UK）、重组链激酶、重组组织型纤溶酶原活化剂（recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA）等。对于发病时间在14 d以内，生存期>^[24]。溶栓可以分为系统性溶栓和导管溶栓（catheter-directed thrombolysis，CDT）。

导管溶栓在治疗过程中首先用导丝和导管在血管腔内进行物理性开通，使流出道梗阻部分解除，然后将溶栓导管（含多个侧孔）直接插入血栓部位，由微泵持续泵入溶栓药物，使急性期新鲜形成的血栓迅速溶解，使得主干静脉及大量侧支静脉及时恢复畅通，较好地保护了患肢近端深静脉瓣膜的完整，改善静脉回流，减轻肢体水肿。与传统的抗凝治疗相比，溶栓治疗虽然可以快速溶解血栓，但与此同时也带来了较大的出血风险，系统性溶栓的出血风险更高于导管溶栓。因此应该严格把握溶栓的适应证和禁忌证。溶栓的禁忌证包括：活动期或近期（< 3个月）内出血、近期脑卒中史、颅内或椎管内肿瘤、血管畸形、近期开颅或脊椎手术史、妊娠、凝血功能异常以及严重肝功能异常等。

近年来，腔内技术的发展为DVT及其并发症的治疗提供了新的技术和方法。如经皮血栓切除术、静脉成形术、下腔静脉滤器（inferior vena caval filters, IVCF）植入等^[36]。下肢静脉滤网的置入能够有效预防PE的发生，目前临床也有开展CDT联合下腔静脉滤器植入治疗DVT，增加正常解剖通路的血流量，增加局部溶栓药物剂量及浓度，达到更好的疗效。但是下腔静脉滤器置入后长期使用易导致下腔静脉滤网部位血栓形成，可能会造成更加严重的后果。

（三）手术治疗

手术取栓无论在国内还是在国际上一直没有得到充分的肯定和认可^[37]。在过去一段时间里手术取栓被认为是消除血栓的有效方法之一，一般采取股静脉切开取栓，常用Fogarty导管经股静脉取出髂静脉血栓，用挤压驱栓或顺行取栓消除股、腘静脉血栓，手术在数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）下进行，但目前各种指南并不建议以手术取栓作为常规治疗DVT的方法，即便是患者有接受手术的条件，因为手术患者术后仍需要接受与非手术患者同样的抗凝治疗。因此，手术取栓仅对少部分患者（包括有抗凝禁忌证、急性期发生股青肿或导管溶栓失败导致局部静脉血管损伤等）适用。

综上所述，在DVT的诊断方面，目前相关性研究已经趋于成熟，但还没有一种可信度高、简便的检测方法对DVT进行早期诊断和预测，所以寻找一种好的方法提前预测DVT的发生是今后DVT诊断方面的重点和难题。就现有的研究结果表明，在髋、膝关节置换围手术期对患者进行血液流变学和血清D-二聚体检测，能够较好地反应患者的高凝状态和高黏滞综合征，再结合彩色多普勒超声血流探测仪检查，或许是目前最为有效的早期诊断DVT的方式。在DVT的治疗方面，每一种治疗方法都有其利弊，Xa因子抑制剂可能是将来治疗DVT的有效抗凝药物，但仍需进一步的实验研究和临床实践。导管溶栓联合下腔静脉滤器植入治疗DVT或许也是一种不错的选择，但对于部分患者长期留置下腔静脉滤器，对于下肢深静脉通畅及生活质量是否有影响，还需进一步研究和证实。我们应该遵循循证医学的原则，根据患者的实际情况进行综合分析和评估，最终制定适合于患者个体化的治疗方案，为患者提供更加安全、有效的规范化治疗，这对骨科大手术后DVT的改治具有非常重要的意义。

参考文献（略）

（收稿日期：2014-08-27）

（本文编辑：马宏庆）

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