多发性肌炎和皮肌炎诊断及治疗指南
（中华医学会风湿病学分会）
《中华风湿病杂志》2010年12月 第14卷 第12期
1 概 述
特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathies，IIM）是一组以四肢近端肌肉受累为突出表现的异质性疾病，其中以多发性肌炎(polymyositis,PM)和皮肌炎(dermatomyositis，DM)最为常见。我国PM/DM的发病率尚不十分清楚，国外报告的发病率约为(0.6-1)/万，女性多于男性，DM比PM更多见。东莞市人民医院风湿免疫科吴恒莲
2 临床表现
2.1 症状和体征
PM主要见于成人，儿童罕见。DM可见于成人和儿童。PM/DM常呈亚急性起病，在数周至数月内出现对称性的四肢近端肌肉无力，仅少数患者(特别是DM)可急性起病。PM/DM常伴有全身性的表现，如乏力、厌食、体质量下降和发热等。2.1.1 骨骼肌受累的表现
对称性四肢近端肌无力是PM/DM特征性表现，约50%的患者可同时伴有肌痛或肌压痛。上肢近端肌肉受累时，可出现抬臂困难，不能梳头和穿衣。下肢近端肌受累时，常表现为上楼梯和上台阶困难，蹲下或从座椅上站起困难。
PM/DM患者远端肌无力不常见，但在整个病程中患者可有不同程度的远端肌无力表现。随着病程的延长，可出现肌萎缩。约一半的患者有颈屈肌无力，表现为平卧时抬头困难，头常呈后仰。眼轮匝肌和面肌受累罕见，这有助于与重症肌无力鉴别。
2.1.2 皮肤受累的表现
DM除了肌肉受累外，还有特征性的皮肤受累表现。皮肤病变可出现在肌肉受累之前，也可与肌炎同时或在肌炎之后出现。
DM常见的皮肤病变包括：
①眶周皮疹(heliotrope rash):这是DM特征性的皮肤损害，发生率约为60%-80%。表现为上眼睑或眶周的水肿性紫红色皮疹，可为一侧或双侧，光照加重。这种皮疹还可出现在两颊部、鼻梁、颈部、前胸V形区和肩背部(称为披肩征)。
②Gottron征：出现在关节的伸面，特别是掌指关节、指间关节或肘关节伸面的红色或紫红色斑丘疹，边缘不整或融合成片，常伴有皮肤萎缩、毛细血管扩张和色素沉着或减退，偶有皮肤破溃，发生率约80%。此类皮损亦可出现在膝关节伸面及内踝等处，表面常覆有鳞屑或有局部水肿。这是DM另一特征性的皮肤损害。
③甲周病变：甲根皱襞处可见毛细血管扩张性红斑或瘀点，甲皱及甲床有不规则增厚，局部出现色素沉着或色素脱失。
④“技工手”：在手指的掌面和侧面皮肤过多角化、裂纹及粗糙，类似于长期从事手工作业的技术工人手，故名“技工手”。还可出现足跟部的皮肤表皮增厚，粗糙和过度角化，此类患者常常血清抗Mi-2抗体阳性。
⑤其他皮肤黏膜改变：皮肤血管炎和脂膜炎也是DM较常见的皮肤损害；另外还可有手指的雷诺现象、手指溃疡及口腔黏膜红斑。部分患者还可出现肌肉硬结、皮下小结或皮下钙化等改变。
2.1.3 皮肤和骨骼肌外受累的表现
2.1.3.1 肺部受累：间质性肺炎、肺纤维化、胸膜炎是PM/DM最常见的肺部表现，可在病程中的任何时候出现。表现为胸闷、气短、咳嗽、咯痰、呼吸困难和紫绀等。少数患者有少量胸腔积液，大量胸腔积液少见。喉部肌肉无力可造成发音困难和声哑等。膈肌受累是可表现为呼吸表浅、呼吸困难或引起急性呼吸功能不全。肺部受累是影响PM/DM预后的重要因素之一。
2.1.3.2 消化道受累：PM/DM累及咽、食管上端横纹肌较常见，表现为吞咽困难，饮水发生呛咳、液体从鼻孔流出。食管下段和小肠蠕动减弱与扩张可引起反酸、食管炎、咽下困难、上腹胀痛和吸收障碍等，这些症状同硬皮病的消化道受累相似。
2.1.3.3 心脏受累：PM/DM心脏受累的发生率为6%-75%，但有明显临床症状者较少见，最常见的表现是心律不齐和传导阻滞。较少见的严重表现是充血性心力衰竭和心包填塞，这也是患者死亡的重要原因之一。
2.1.3.4 肾脏受累：少数PM/DM可有肾脏受累的表现，如蛋白尿、血尿、管型尿。罕见的暴发型PM可表现为横纹肌溶解、肌红蛋白尿及肾功能衰竭。
2.1.3.5 关节表现：部分PM/DM可出现关节痛或关节炎表现，通常见于疾病的早期，可表现为RA样关节症状，但一般较轻。重叠综合征者关节症状较多见。儿童DM关节症状也相对较多见。
2.2 辅助检查
2.2.1 一般检查
患者可有轻度贫血、白细胞增多。约50%的PM患者红细胞沉降率(ESR)和C反应蛋白可以正常，只有20%的PM患者活动期ESR> 50mm/1h。因此，ESR和C反应蛋白的水平与PM/DM疾病的活动程度并不平行。血清免疫球蛋白、免疫复合物以及α2和γ球蛋白可增高。补体C3、C4可减少。急性肌炎患者血中肌红蛋白含量增加，血清肌红蛋白含量的高低可估测疾病的急性活动程度，加重时增高，缓解时下降。当有急性广泛的肌肉损害时，患者可出现肌红蛋白尿，还可出现血尿、蛋白尿、管型尿，提示有肾脏损害。
2.2.2 肌酶谱检查
PM/DM患者急性期血清肌酶明显增高。如肌酸磷激酶(CK)、醛缩酶、天冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)及乳酪脱氢酶(LDH)等，其中临床最常用的是CK，它的改变对肌炎最为敏感，升高和程度与肌肉损伤和程度平行。PM/DM血清CK值可高达正常上限的50倍，但很少超过正常上限的100倍。肌酶改变先于肌力和肌电图的改变，肌力常滞后于肌酶改变3-10周，而复发时肌酶先于肌力的改变。少数患者在肌力完全恢复正常时CK仍然升高，这可能与病变引起的肌细胞膜“漏”有关。相反，少数患者活动期CK水平可以正常，这种情况DM比PM更常见。CK正常的PM/DM患者应做仔细的鉴别诊断，一般而言肌炎活动期，特别是PM患者其水平总是升高的，否则诊断的准确性值得怀疑。
2.2.3 自身抗体
2.2.3.1 肌炎特异性抗体：PM/DM的抗体可分为肌炎特异性自身抗体(myositis-specific autoantibodies，MSAs)和肌炎相关性抗体2大类。MSAs主要包括氨基酰tRNA合成酶(aminoacyl-tRNA synthetase，ARS)抗体、抗信号识别颗粒(signal recognition particle，SRP)抗体和抗Mi-2抗体3大类。目前发现的抗ARS抗体有针对组氨酸(Jo-1)、苏氨酸、丙氨酸、氨基乙酰等氨酰基合成酶的抗体10余种，其中抗Jo-1抗体最常见也是最具临床意义。抗Jo-1在PM/DM中阳性率为10-30%。抗ARS抗体阳性的患者常有发热、肺间质病变、关节炎、雷诺现象和“技工手”等临床表现而被称为“抗合成酶综合征(antisynthetase syndrome，ASS)”。但部分ASS并不会出现上述所有症状，也有的ASS可以无肌炎的表现。
抗SRP抗体主要见于PM，阳性率约为4%-5%。以往认为抗SRP抗体阳性者常在秋冬季发病，表现为急性发作的严重肌炎，且常伴有心脏受累，无肺间质病变和关节炎，对激素及免疫抑制剂治疗反应差，预后较差。但最近不少研究证明抗SRP阳性的患者发病并无明显季节性，心脏受累也不明显，临床表现呈异质性，可有肺间质病变，也可见于DM患者，预后及生存率与抗SRP阴性患者相比也无明显差别(甚至好于阴性患者)。因此抗SRP阳性患者确切的临床特点及预后尚需要更大样本的观察分析。但抗SRP阳性患者的病理特点常较一致，表现为明显的肌纤维坏死，但常无炎性细胞的浸润，肌细胞表达主要组织相容性复合物(MHC)Ⅰ分子也不明显，这种表现非常类似免疫介导的坏死性肌炎。抗SRP还可偶见于非IIM的萎缩性肌病患者。
抗Mi-2抗体在PM/DM患者中的阳性率约4%-20%。多见于DM，而PM中较少见，故有人认为这是DM的特异性抗体，与DM患者的皮疹有关。
2.2.3.2 肌炎相关性抗体：PM/DM还存在一些非特异性的肌炎相关抗体，约60%-80%的患者可出现抗核抗体(ANA)。约20%的患者类风湿因子(RF)可阳性，但滴度较低。另外部分患者血清中还可检测出针对肌红蛋白、肌球蛋白、肌钙蛋白或原肌球蛋白等抗原的非特异性抗体。抗Scl-70抗体常出现在伴发系统性硬化病(SSc)的DM患者中；抗SSA抗体和抗SSB抗体见于伴发综合征(SS)或系统性红斑狼疮(SLE)的患者中；抗PM-Scl抗体见于10%的肌炎患者，其中一半合并有硬皮病。另外，约1/3的患者可出现抗Ku抗体。
2.2.4 肌电图
肌电图检查对PM/DM而言是一项敏感但非特异性的指标。90%的活动性患者可出现肌电图异常，约50%的患者可表现为典型三联征改变：①时限短的小型多相运动电位。②纤颤电位，正弦波，多见于急性进展期或活动期，经过激素治疗后这种自发电位常消失；③插入性激惹和异常的高频放电，这可能为肌纤维膜的弥漫性损害所致。另有10%-15%的患者肌电图检查也只是有脊柱旁肌肉的异常。另外，晚期患者可出现神经源性损害的表现，呈神经源性和肌源性损害混合相表现。
2.2.5 肌肉病理
2.2.5.1 PM的病理学特征：肌活检病理是PM/DM诊断和鉴别诊断的重要依据。PM肌活检标本的普通苏木素-伊红(HE)染色常表现为肌纤维大小不一、变性、坏死和再生，以及炎性细胞的浸润。这种表现并不具有特异性，可见于各种原因引起的肌肉病变，不能用之将PM与其他肌病相鉴别。免疫组织化学检测可见肌细胞表达MHCⅠ分子，浸润的炎性细胞主要为CD8+T细胞，呈多灶状分布在肌纤维周围及肌纤维内，这是PM较特征性的表现，也是诊断PM最重要的病理标准。因为可以用它区分药物性、代谢性等非IIM肌病，这些非IIM肌病主要表现为巨噬细胞而非CD8+T细胞的浸润，且肌细胞不表达MHCⅠ分子。
2.2.5.2 DM的病理学特征：DM的肌肉病理特点是炎症分布位于血管周围或在束间隔及其周围，而不有肌束内。浸润的炎性细胞以B细胞和CD4+T细胞为主，与PM有明显的不同。但肌纤维表达MHCⅠ分子也明显上调。肌内毛细血管密度减低但剩余的毛细血管管腔明显扩张。肌纤维损伤和坏死的特征性表现，有学者认为如果肌活检见有束周萎缩的表现，即使未见明显的炎症表现也可诊断DM。
3 诊断要点
3.1 诊断标准：目前临床上大多数医生对PM/DM的诊断仍然采用1975年Bohan/Peter建议的诊断标准(简称B/P标准)，见表1。
B/P标准会导致对PM的过度诊断，它不能将PM与包涵体肌炎(IBM)等其他炎性肌病相鉴别。因此欧洲神经肌肉疾病中心和美国肌肉研究协作组(ENMC)在2004年提出了另一种IIM分类诊断标准，见表2。该标准与B/P标准最大的不同是：
①将IIM分为5类：PM、DM、包涵体肌炎(IBM)、非特异性肌炎(nonspecific myositis,NSM)和免疫介导的坏死性肌炎(immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM),其中NSM和IMNM是首次被明确定义。
②对无肌病性皮肌炎(amyopathic dermatomyositis,ADM)提出了较明确的诊断标准。但应注意的是ADM并不是固定不变的，部分患者经过一段时间可发展成典型的DM。另外，ADM可出现严重的肺间质病变及食管病变，也可伴发肿瘤性疾病。
3.2 鉴别诊断：多种疾病可引起皮肤及肌肉病变。如果有典型的皮疹和肌无力的表现，DM一般不难诊断。临床上最容易误诊的是PM，它需要与多种类型的肌病作鉴别。PM应鉴别的肌病类型主要包括：感染相关性肌病、IBM、甲状腺相关性肌病、代谢性肌病、药物性肌病、激素性肌病、肌营养不良性症、嗜酸性粒细胞增多性肌炎以及肿瘤相关性肌病等。
4 治疗方案及原则
PM/DM是一组异质性疾病，临床表现多种多样且因人而异，治疗方案也应遵循个体化的原则。
4.1 糖皮质激素
到目前为止，糖皮质激素仍然是治疗PM和DM的首选药物，但激素的用法尚无统一标准，一般开始剂量为泼尼松1-2mg.kg-1.d-1(60-100mg/d)或等效剂量的其他糖皮质激素。常在用药1-2个月后症状开始改善，然后开始逐渐减量。激素的减量应遵循个体化原则，减药过快出现病情复发，则须重新加大剂量控制病情。对于严重的肌病患者或伴严重吞咽困难、心肌受累或进展性肺间质病变的患者，可加用甲泼尼龙冲击治疗，方法是甲泼尼龙每日500-1000mg，静脉滴注，连用3d。对激素治疗无效的患者首先应考虑诊断是否正确，诊断正确者应加用免疫抑制剂治疗；另外，还应考虑是否初始治疗时间过短或减药大快所致；是否出现了激素性肌病。
4.2 免疫抑制剂
4.2.1 甲氨蝶呤(MTX)：MTX是治疗PM/DM最常用的二线药。MTX不仅对控制肌肉的炎症有帮助，而且对改善皮肤症状也有益处，且起效比硫唑嘌呤(AZA)快。常用的剂量7.5-20mg口服，每周1次。
4.2.2 AZA：AZA治疗PM/DM的剂量为口服1-2 mg.kg-1.d-1。AZA起效时间较慢，通常应在用药6个月后才能判断是否对PM/DM有明显的治疗效果。
4.2.3 环孢素A(CsA)：目前CsA用于PM/DM的治疗逐渐增多，主要用于MTX或AZA治疗无效的难治疗性病例，CsA起效时间比AZA快，常用的剂量为3-5 mg.kg-1.d-1。用药期间主要应监测血压及肾功能，当血清肌酐增加>30%时应停药。
4.2.4 环磷酰胺(CTX)：CTX在治疗肌炎中不如MTX和AZA常用，且单独对控制肌肉炎症无效，主要用于伴有肺间质病变的病例。用法为口服2-2.5 mg.kg-1.d-1，或每月静脉滴注0.5-1.0g/m2，后者更为常用。
4.2.5 抗疟药：对DM的皮肤病变有效，但对肌肉病变无明显作用。治疗剂量为羟氯喹300-400mg/d。应注意的是抗疟药可诱导肌病的发生，患者出现进行性肌无力，易与肌炎进展混淆。此时肌肉活检有助于肌病的鉴别。
4.3 静脉注射免疫球蛋白(IVIg)
对于复发性和难治性的病例，可考虑加用IVIg。常规治疗剂量是0.4g.kg-1.d-1，每月用5d，连续用3-6个月以维持疗效。对DM难治性的皮疹加用小剂量IVIg(0.1g.kg-1.d-1，每月连用5d，共3个月)可取得明显效果。总的来说IVIg不良反应较少，但可有头痛、寒战、胸部不适等表现，对于有免疫球蛋白缺陷的患者应禁用IVIg。
4.4 生物制剂
近年来有不少用抗肿瘤坏死因子单抗、抗B细胞抗体或抗补体C5治疗难治性的PM或DM可能有效。但大部分研究都是小样本或个案报告，确切的疗效有待于进一步的大样本研究。
4.5 血浆置换疗法
有研究表明血浆置换治疗对PM/DM治疗无明显效果，可能只有“生化的改善”，即短暂的肌酶下降而对整体病程无明显的作用。
4.6 免疫抑制剂的联合应用
2种或2种以上免疫抑制剂联合疗法主要用于复发性或难治性PM/DM病例，但目前只见于个案报道，无系统性临床研究结果。有报道MTX+CsA联合治疗激素抵抗型肌病有效；激素+CsA+IVIg联合比激素+ CsA治疗更易维持肌病的缓解状态。
表1 Bohan/Peter建议的PM/DM诊断标准
1.对称性近端肌无力：肩胛带肌和颈前伸肌对称性无力，持续数周至数月，伴或不伴食道或呼吸道肌肉受累。
2.肌肉活检异常：肌纤维变性、坏死，细胞吞噬、再生、嗜碱变性，核膜变大，核仁明显，筋膜周围结构萎缩，纤维大小不一，伴炎性渗出。
3.血清肌酶升高：血清肌酶升高，如CK、醛缩酶、ALT、AST和LDH。
4.肌电图示肌源性损害：肌电图有三联征改变：即时限短、小型的多相运动电位；纤颤电位，正弦波；插入性激惹和异常的高频放电。
5.典型的皮肤损害：
①眶周皮疹：眼睑呈淡紫色，眶周水肿；
②Gottron征：掌指及近端指间关节背面的红斑性鳞屑疹；
③膝、肘、踝关节、面部、颈部和上半身出现的红斑性皮疹。
判定标准：
●确诊PM应符合所有1-4条中的任何3条标准；
●可疑PM符合1-4条中的任何2条标准。
●确诊DM应符合第5条加1-4条中的任何3条；
●拟诊DM应符合第5条及1-4条中的任何2条；
●可疑DM应符合第5条及1-4条中的任何1条标准。
表2 国际肌病协作组建议的IIM分类诊断标准
诊断要求 | 诊断标准 |
1.临床标准 包含标准： A.常>18岁发作，非特异性肌炎及DM可在儿童期发作 B.亚急性或隐匿性发作 C.肌无力：对称性近端>远端，颈屈肌>颈伸肌 D.DM典型的的皮疹：眶周水肿性紫色皮疹；Gottron征，颈部V型征，披肩征 排除标准： A.IBM的临床表现：非对称性肌无力，腕/手屈肌与三角肌同样无力或更差，伸膝和(或)踝背屈与屈髋同样无力或更差。 B.眼肌无力，特发性发音困难，颈伸>颈屈无力 C.药物中毒性肌病，内分泌疾病(甲状腺功能亢进症，甲状旁腺功能亢进症，甲状腺功能低下)，淀粉样变，家族性肌营养不良病近端运动神经病 2.血清CK水平升高 3.其他实验室标准 A.肌电图检查 包含标准：(Ⅰ)纤颤电位的插入性和自发性活动增加，正相波或复合的重复放电；(Ⅱ)形态测定分析显示存在短时限，大幅多相性运动单位动作电位(MUAPs)； 排除标准：(Ⅰ)肌强直性放电提示近端肌强直性营养不良或其他传导通道性病变；(Ⅱ)形态分析显示为长时限，大幅多相性MUAPs；(Ⅲ)用力收缩所募集的MUAP类型减少 B.磁共振成像(MRI) STIR显示肌组织内弥漫或片状信号增强(水肿) C.肌炎特异性抗体 4.肌活检标准 A.炎性细胞(T细胞)包绕和浸润至非坏死肌内膜 B.CD8+T细胞包绕非坏死肌内膜但浸润至非坏死肌内膜不确定，或明显的MHC-Ⅰ分子表达 C.束周萎缩 D.小血管膜攻击复合物(MAC)沉积，或毛细血管密度降低，或光镜见内皮细胞中有管状包涵体，或束周纤维MHC-Ⅰ表达 E.血管周围，肌束膜有炎性细胞浸润 F.肌内膜散在的CD8+T细胞浸润，但是否包绕或浸润至肌纤维不肯定 G.大量的肌纤维坏死为突出表现，炎性细胞不明显或只有少量散在血管周，肌束膜浸润不明显 H.MAC沉积于小血管或EM见烟斗柄状毛细管，但内皮细胞中是否有管状包涵体不确定 I.可能是IBM表现：镶边空泡，碎片性红纤维，细胞色素过氧化物酶染色阴性 J.MAC沉积于非坏死肌纤维内膜，及其他提示免疫病理有关的肌营养不良 | 多发性肌炎(PM) 确诊PM： 1.符合所有临床标准，除外皮疹 2.血清CK升高 3.肌活检包括A，除外C，D，H，I 拟诊PM(probable PM)： 1.符合所有临床标准，除外皮疹 2.血清CK升高 3.其他实验室标准中的1/3条 4.肌活检标准包括B，除外C，D，H，I 皮肌炎(DM) 确诊DM： 1.符合所有临床标准 2.肌活检包括C 拟诊DM 1.符合所有临床标准 2.肌活检标准包括D或E，或CK升高，或其他实验室指标的1/3条 无肌病性皮肌炎： 1.DM典型的皮疹：眶周皮疹或水肿，Gottron征，V型征，披肩征 2.皮肤活检证明毛细血管密度降低，沿真皮-表皮交界处MAC沉积，MAC周伴大量角化细胞 3.没有客观的肌无力 4.CK正常 5.EMG正常 6.如果做肌活检，无典型的DM表现 可疑无皮炎性皮肌炎(possible DM sine dermatitis)： 1.符合所有临床标准，除外皮疹 2.血清CK升高 3.其他实验室指标的1/3条 4.肌活检标准中符合C或D 非特异性肌炎： 1.符合所有临床标准，除外皮疹 2.血清CK升高 3.其他实验室指标的1/3条 4.肌活检包括E或F，并除外所有其他表现 免疫介导的坏死性肌病： 1.符合所有临床标准，除外皮疹 2.血清CK升高 3.其他实验室指标的1/3条 4.肌活检包括G，并除外所有其他表现 |
