来源/国知局专利复审委员会网、IPRlearn

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，其中R是取代的金刚烷基；和n是0-3；游离形式或其酸加成盐形式。式I的化合物抑制DPP-IV(二肽基肽酶-IV)活性。所以它们可在抑制DPP-IV中和在DPP-IV介导的病症的治疗中用作药物，如非胰岛素依赖型糖尿病、关节炎、肥胖、骨质疏松症和其它葡萄糖耐量异常的病症。

决定要点:

对于化学产品发明而言, 说明书中应当记载化学产品的确认、 化学产品的制备以及化学产品的用途。 根据说明书的记载, 如果本领域技术人员能够制备得到所述化学产品, 确认其结构和/ 或组成, 并且预期其在用于所述用途时产生所期望的技术效果, 则本领域技术人员能够实现该发明的技术方案 。

一、案由

本专利的专利号为99814202.6,优先权日为1998年12月10日,中请日为1999年12月09日,授权公告日为2004年08月04日,专利权人为诺华股份有限公司(由诺瓦提斯公司变更而来)。本专利授权公告时的权利要求书如下:

1. 式I的化合物：

其中

 R是在3位和/或5位被一个或多个取代基取代的金刚烷基；其中 所述取代基选自C1-C10烷基、-0R1或-NR2R3；其中R1、R2和R3独立地 是氢、烷基、C1-C8烷酰基、氨基甲酰基或-C0-NR4R5；其中R4和R5独 立地是C1-C10烷基、未取代或取代芳基，其中所述取代的芳基是被一 个或多个选自下列的基团取代的苯基：C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、 卤素和三氟甲基，并且其中R4和R5之一还可以是氢，或R4和R5一起 代表C2-C7亚烷基；而

n是0-3；其呈游离形式或酸加成盐的形式。

2.式(IA)或(IB)的按照权利要求1的化合物：

其中R’代表羟基、C1-C7烷氧基、C1-C8烷酰氧基或R5R4N-C0-0-， 其中R4和R5独立地是C1-C7烷基或苯基，其是未取代的或被选自C1-C7 烷基、C1-C7烷氧基、卤素和三氟甲基的取代基取代和其中R4还可以是 氢；或R4和R5一起代表C3-C6亚烷基；和R”代表氢；或R’和R”独立 地代表C1-C7烷基；其呈游离形式或可药用酸加成盐的形式。

3.按照权利要求1的式I化合物，选自：

(S)1-[[(3，5-二甲基-1-金刚烷基)氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[(3-乙基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[(3-甲氧基-1-金刚烷基)氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[[3-[[(叔丁基氨基)羰基]氧基]-1-金刚烷基]氨基]乙酰 基]-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[[3-[[[(4-甲氧基苯基)氨基]羰基]氧基]-1-金刚烷基]氨 基]乙酰基]-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[[(3-[[(苯基氨基)羰基]氧基]-1-金刚烷基)氨基)乙酰 基]-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[(5-羟基-2-金刚烷基)氨基]-乙酰基]-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[(3-乙酰氧基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-吡咯烷；

S)1-[[[3-[[[(二异丙基)氨基]羰基]氧基]-1-金刚烷基]氨基]乙 酰基]-2-氰基-吡咯烷；

(S)1-[[[3-[[[(环己基)氨基]羰基]氧基]-1-金刚烷基]氨基]乙酰 基]-2-氰基-吡咯烷；和

(S)1-[[(3-乙氧基-1-金刚烷基)氨基]乙酰基]-2-氰基-吡咯烷； 或，在各种情况下，其可药用的酸加成盐。

4.按照权利要求1的化合物，其中(S)1-[(3-羟基-1-金刚烷基) 氨基]乙酰基-2-氰基吡咯烷或其可药用盐。

5.一种药物组合物，含有游离形式或其可药用酸加成盐形式的权 利要求1所述化合物，以及至少一种可药用载体或稀释剂。

6.权利要求1的化合物或其可药用酸加成盐在制备用于抑制二肽 基肽酶-IV的药物中的用途。

7.权利要求6的用途，其中所述药物用于治疗二肽基肽酶-IV抑制 介导的疾病。

8.按照权利要求7的用途，其中所述药物用于治疗非胰岛素依赖 型糖尿病。

9.按照权利要求7的用途，其中所述药物用于治疗肥胖症。

北京汇康博源医药科技有限公司(下称请求人)于2017年04月20日向专利复审委员会提出了无效宣告请求,以权利要求1-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性,权利要求1、3、5-9不符合专利法第26条第4款的规定为由, 请求宣告本专利权利要求1-9全部无效, 同时提交了如下证据:

证据1:第W09819998A2号国际专利文献的公开文本复印件,公开日为1998年05月14日;

证据2:第W09601813A1号国际专利文献的公开文本复印件,公开日为1996年01月25日;

证据3:程东亮,“金刚烷化学概述”, «兰州大学学报»第3期第71-96页复印件,公开时间为1978年09月;

证据4:第 uS5260275A号美国专利文献的公开文本复印件,公开日为1993年11月09日;

证据5:, ,封面、出版信息页、 日录第 vi页及正文第101-102页的复印件, 1979年04月第1版。

请求人认为, 

(1)证据1的权利要求1和2公开了 N-(N'一取代的氨基乙酰基)-2一氰基吡咯烷及相应的通式化合物,本专利权利要求1与证据1的区别在于: R是在3位和/或5位被一个或多个取代基取代的金刚烷基,其中所述取代基选白一0H。证据2公开了 N一取代的金刚烷的双环刚性衍生物用于治疗糖尿病、肥胖症。 证据3给出了“R是在3位和/或5位被一个或多个取代基取代的金刚烷基,其中所述取代基选白一0H”的技术启示。证据4公开了可提高胰淀素血浆浓度的降糖药磺脲类药物如格列本脲、甲本磺丁脲;证据5公开了甲本磺丁脲。 证据 3-5给出了在已知药物中引入金刚烷基来改造磺脲类药物的结构从而提高降糖药物活性的技术启示, 说明引入金刚烷基来改造磺脲类药物的结构是本领域技术人员的常规技术选择 (参见证据3、 4、5)。在证据1和2的基础上结合本领域的常规技术手段以获得权利要求1的技术方案对于本领域技术人员而言是显而易见的, 说明书中也没有记载该区别特征所带来的预料不到的技术效果, 因此权利要求1不符合专利法第22条第3款的规定。基于类似理由,权利要求2-9也不符合专利法第22条第3款的规定。

(2)权利要求1包含了除实施例1、4、8以外的大量化合物,说明书并未记载实施例1、4、8以外的化合物的试验数据,因此权利要求1得不到说明书的支持,不符合专利法第26条第4款的规定,相应地,权利要求3、5-9 也不符合专利法第26条第4款的规定。

经形式审査合格,专利复审委员会于2017年05月03日受理了上述无效宣告请求并将无效宣告请求书及证据副本转给了专利权人, 同时成立合议组对本案进行审査 。

2017年05月08日,请求人提交了无效宣告请求补充意见,再次提交了证据1和3,还提交了证据1的中国同族专利 CN1236361A的公开文本作为其中文译文, 以及如下证据(编号续前):

证据6: 山德士(中国)制药有限公司诉北京汇康博源医药科技有限公司的民事起诉状第4页复印件。

此外,请求人在意见陈述中引用了证据2' (EP0770068A1,公开日为1997年05月02日),但未提交该证据文件。针对本专利权利要求1与证据1的区别特征,请求人进一步强调,证据3给出了引入该区别特征的技术启示,且从涉案专利实施例1可见,该区别特征是一种常规性的技术选择。对本领域技术人员而言, 由证据1结合证据3和本领域的常规技术手段得到权利要求1是显而易见的,这从证据6可得到验证;而且说明书也没有记载该区别特征所产生的预料不到的技术效果, 因此权利要求1不具备创造性。对于权利要求2,证据2'公开了 N一取代的金刚烷的双环刚性衍生物用于治疗糖尿病、肥胖症,证据3给出了在3位和/或5 位引入羟基取代的金刚烷基的技术启示, 由证据1结合证据2'和本领域的常规技术手段得到权利要求2是显而易见的,从证据6也可得到验证,因此权利要求2不具备创造性。基于类似理由,权利要求3-9也不具备创造性。

2017年05月11日,请求人提交了无效宣告请求补充意见,再次提交了证据1、证据1的中国同族专利CN1236361A作为其中文译文、证据3和证据4,还提交了如下证据(编号续前):

证据7:中国专利信息中心出具的关于本专利的检索报告,复印件共15页;

证据8:卞觉新,“金刚烷”, «化学世界», 1988年第2期第94-95页的复印件,公开时间为1988年;

证据9:詹培思,程东亮,“金刚烷类药物及其发展”, «兰州医学院学报», 1984年第3期第66-76页的复印件,公开时间为1984年;

证据10:刘兴日f等,“一个标定手性碳原子化合物 R、 S构型的簡使方法”, «明山学刊·白然科学版», 第13者第4期第52-54页的复印件, 公开时间为1996年12月;

证据11:邢金龙等,“确定手性碳原子R/S构型的教法初探”, «太原工业大学(高等工程教育)», 1995年第3期(总第20期)第54-57页的复印件,公开时间为1995年;

证据12:第CN87104827A号中国专利文献的公开文本复印件,公开日为1988年03月02日;

证据13:第CN1086222A号中国专利文献的公开文本复印件,公开日为1994年05月04日。

请求人再次陈述了证据1结合证据3和本领域的常规技术手段破坏权利要求1-9的创造性的理由 。同时, 请求人认为,证据8公开了“金刚烷的衍生物具有不同的药理作用,可开发具有特殊药理效果的新药”,证据9公开了“由于金刚烷具有特殊的环系结构,它的价值在于增加药物的脂溶性质,使药物更易透过血脑屏障, 对于脑部疾患更好地发挥药效”,由本专利实施例1、证据12和13可见,权利要求1与证据1的区别特征是一种常规性的技术选择。由证据1结合证据8和本领域的常规技术手段(参见证据12、13)或者由证据1结合证据9和本领域的常规技术手段(参见证据12、13)得到权利要求1是显而易见的,这从证据6可得到验证,因此权利要求1不具备创造性。基于类似理由,权利要求2-9也不具备创造性。此外,请求人认为, . 本领域技术人员不清楚如何洗脱、如何回收和如何去除杂质,本专利实施例1制备工艺不清楚,说明书没有公开该化合物的晶体的检测方法和结果, 本领域技术人员不能确认该化合物的晶体是否存在, 所述化合物没有进行结构确认,导致说明书公开不充分,不符合专利法第26条第3款的规定。

2017年05月17日,合议组将请求人于2017年05月08日提交的补充意见及证据副本转给了专利权人。

2017年05月19日,请求人提交了无效宣告请求补充意见, 并且提交了如下证据(编号续前):

证据14:;

证据15:第CN1087288C号中国专利授权公告文本复印件,公告日为2002年07月10日。

请求人认为, 

(1)本专利权利要求1-9不具备创造性,具体理由与2017年05月08日的补充意见相同;

(2)本专利中(s)1- [ (3一羟基一1一金刚烷基)氨基]乙酰基一2一氰基一吡咯烷及其白色结晶固体、以及实施例2-12 的化合物均不能被制备和确认,说明书不清楚,,本专利说明书公开不充分,不符合专利法第26条第3款的规定。

2017年05月27日,合议组将请求人于2017年05月11日和2017年05月19日提交的补充意见及证据副本转给了专利权人。

针对上述无效宣告请求书,专利权人于2017年06月19日提交了意见陈述书,认为本专利权利要求1-9 符合专利法第22条第3款关于创造性的规定,权利要求1、3、5-9符合专利法第26条第4款的规定。

针对上述无效宣告请求补充意见,专利权人于2017年07月11日提交了意见陈述书、修改的权利要求书全文替换页(共6项)、证据2第6页相关段落的中文译文以及如下反证:

反证1:〔美〕LuBERTsTRYER著,唐有棋等译校, «生物化学»,北京大学出版社,封面、版权页、第82-83 页、第88-89页的复印件, 1990年05月第1版。

修改后的权利要求书如下:

1. 化合物(s) 1-[(3一羟基一1一金刚烷基)氨基]乙酰基一2一氰基吡咯烷, 其呈游离形式或酸加成盐的形式。

2. 一种药物组合物,含有游离形式或其可药用酸加成盐形式的权利要求1所述化合物,以及至少一种可药用载体或稀释剂。

3. 权利要求1的化合物或其可药用酸加成盐在制备用于抑制二肽基肽酶一IV的药物中的用途。

4. 权利要求3的用途, 其中所述药物用于治疗二月太基肽酶一IV抑制介导的疾病。

5.按照权利要求4的用途,其中所述药物用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。

6.按照权利要求4的用途,其中所述药物用于治疗肥胖症。”

专利权人认为, 

证据2-15的公开内容或是一般性综述文章, 或在细分领域上与本发明不属于相同的技术领域, 或与本专利保护的技术方案相庭径远, 不足以影响本专利的创造性, 请求人引用的相关文献单独或结合均不足以影响本发明的创造性,权利要求1-6符合专利法第22条第3款关于创造性的规定;本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定。

合议组于2017年06月30日将专利权人于2017年06月19日提交的意见陈述书副本转给了请求人,同时向双方当事人发出口头审理通知书,定于2017年07月19日进行口头审理。

口头审理因故改为2017年08月17日,合议组于2017年07月12日重新向双方当事人发出了口头审理通知书。

合议组于2017年07月20日将专利权人于2017年07月11日提交的意见陈述书及证据副本转给了请求人。

2017年07月14日,请求人提交了意见陈述书。

请求人认为,

(1)本专利实施例1制备工艺不清楚,所述化合物没有进行结构确认,说明书公开不充分,不符合专利法第26条第3款的规定;

(2)权利要求1-9不具备专利法第22条第3款规定的创造性,具体理由与2017年05月08日的补充意见相同,并对专利权人陈述的意见进行了反驳 。

合议组于2017年07月26日将请求人于2017年07月14日提交的意见陈述书副本转给了专利权人。

2017年08月01日,请求人针对合议组于2017年07月20日的转文提交了意见陈述书,再次提交了证据1-3、8-11,证据1的中国同族公开文本,证据2摘要的中文译文,证据6的起诉书第3页部分和第4、5 页的复印件,以及如下证据(编号续前):

证据 16 : 国家食品药品监督管理局官方网站关于维格列汀片的査询更面打印件。

2017年08月08日,请求人再次提交了意见陈述书,并且再次提交了证据1-3、5、8-10、14、16,证据1的中国同族公开文本,证据2摘要的中文译文,证据6的起诉书第3-5页,还提交了如下证据(编号续前):

证据17:, ,附录第21-27、59-61、63页的复印件, 1995年09月第1版, 1996年02月第2次印刷;

证据18:, ,附录第30-32、64-65、70-71页的复印件, 2000年01月第1版;

证据19: 陈日南,“药物中有机溶剂残留量测定法评述”, «中国医药工业杂志»1997年第28者第6期, 第275-279页的复印件, 公开日为1997年06月;

证据20:周海年匀,金少鸿,“人用药品注册技术规范国际协调会(ICH) 一质量的技术要求”, «中国药学杂志»,第31者第11期,第694-697页的复印件,公开时间为1996年11月;

证据21:“FDA原料药的规定一工业评论(第二部分)”, «医药工程设计»1995年第3期,第12-18页的复印件,公开时间为1995年。

请求人在2017年08月01日和2017年08月08日提交的西次意见陈述书中均认为, 

(1)说明书公开不充分,不符合专利法第26条第3款的规定; 

(2)修改后的权利要求1-6相对于证据1结合证据3和本领域的常规技术选择(参见证据2、6、8-11)不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定;

(3)权利要求1-6得不到说明书的支持,不符合专利法第26条第4款的规定; 

(4)权利要求1-6不清楚,不符合专利法第26条第4款的规定; 

(5)权利要求1-6缺乏必要技术特征,不符合专利法实施细则第20条第1款的规定; 

(6) 权利要求1-6不具备实用性,不符合专利法第22条第4款的规定;

(7)本专利妨害公共利益,违反药品管理法,不符合专利法第5条的规定; (8)本专利违反专利法第4条、第1条的规定; 

(9)权利要求1-6的修改不符合专利法第33条的规定。

2017年08月14日,请求人再次提交了意见陈述书,并且再次提交了证据1-3、5、8-11、14、16-21, 证据1的中国同族公开文本,证据2摘要中文译文,证据6的起诉书第3-5页,还提交了如下证据(编号续前):

证据22:张震等,“指导原则解读系列专题一手性药物的合成工艺及结构确证”, «中国新药杂志»,第18者第20期, 第1937-1941页的复印件, 公开时间为2009年;

证据23:王普善,“加速手性技术的开发迎接世界制药工业的手性挑战”, «中国医药情报»,第4者第1 期,第9-19页的复印件,公开时间为1998年;

证据24:将光祖,“对我国开发手性药物的思考”, «药学进展»,第21者第4期,第226-228页的复印件,公开时间为1997年;

证据25:曾衍霖,“旋光异构体药物代谢研究的进展”, «中国医药工业杂志»,第21者第11期,第515-519 页的复印件,公开时间为1990年;

证据26:周颖,“反应停致短肢畸形事件”, «药物不良反应杂志»,第12者第5期,第335-337页的复印件, 公开时间为2010年10月;

证据27:陈公琰等,“沙利度胺一绝境逢生的科学故事”, «肿瘤代谢与营养电子杂志»,第1者第2期, 第6-10页的复印件, 公开时间为2014年09月;

证据28:野依良治,“不对称催化:科学与机遇”, «化学通报», 2002年第6期,第363-372页的复印件, 公开时间为2002年。

请求人认为,

(1)本专利说明书公开不充分,不符合专利法第26条第3款的规定;

(2)权利要求1-6相对于证据1结合证据3和本领域的常规技术选择(参见证据2、5、6、8-11)不具备创造性,不符合专利法第22条第3款的规定;

(3)权利要求1-6得不到说明书的支持,不符合专利法第26条第4款的规定;

(4) 权利要求1-6不清楚,不符合专利法第26条第4款的规定;

(5)权利要求1-6缺乏必要技术特征,不符合专利法实施细则第20条第1款的规定;

(6)权利要求1-6不具备实用性,不符合专利法第22条第4款的规定;

(7)本专利妨害公共利益,违反药品管理法,不符合专利法第5条的规定;

(8)本专利属于科学发现和智力活动规则,不符合专利法第25条的规定;

(9)本专利违反专利法第4条、第1条的规定;

(10)权利要求1-6 的修改不符合专利法第33条的规定。

口头审理如期举行, 双方当事人均委托代理人出席了本次口头审理。 在口头审理过程中, 合议组记录了如下事项:

(1)合议组当庭将请求人于2017年08月01日、2017年08月08日和2017年08月14日提交的意见陈述书及证据副本转送给专利权人。

(2 ) 专利权人当庭提交了修改的权利要求书全文替换页 (共6项), 其中相对于授权文本删除了权利要求1-3,将权利要求4作为新的权利要求1,并对权利要求编号和引用关系作了适应性调整。修改后的权利要求书如下:

1.化合物 (S) 1- [ (3一羟基一1一金刚烷基)氨基]乙酰基一2一氰基吡咯烷或其可药用酸加成盐。

2.一种药物组合物,含有游离形式或其可药用酸加成盐形式的权利要求1所述化合物,以及至少一种可药用载体或稀释剂。

3.权利要求1的化合物或其可药用酸加成盐在制备用于抑制二肽基肽酶一Iv的药物中的用途 。

4. 权利要求3的用途, 其中所述药物用于治疗二肽基肽酶一IV抑制介导的疾病。

5.按照权利要求4的用途,其中所述药物用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病。

6.按照权利要求4的用途,其中所述药物用于治疗肥胖症。”

合议组当庭将该修改文本转给了请求人。

( 3 ) 请求人对专利权人当庭提交的权利要求书修改文本没有异议 。 在双方均认可的基础上, 合议组经合议后确定, 本案的审査文本为专利权人口审当庭提交的权利要求第 1-6项以及授权公告文本的其它部分 。

(4)请求人放弃使用证据4、12和13。

(5)关于本案审理范国,专利权人认为,请求人在2017年07月14日、2017年08月01日、2017年08月08日和2017年08月14日提交的意见陈述书中补充的关于专利法第26条第4款、第22条第4款、第5条、第25条、第4条、第1条、第33条、专利法实施细则第20条第1款的无效宣告理由超出了细则和指南规定的允许增加无效理由的一个月期限,证据16-28也超出了指南规定的举证期限,不予认可,请求合议组不予考虑。请求人当庭表示放弃关于专利法第26条第4款的无效宣告理由, 2017年07月14日及以后新增加的其它理由也不再坚持。

鉴于专利权人当庭提交的权利要求书相对于授权文本删除了权利要求 1-3, 针对删除式修改,请求人在提出无效宣告请求之日起一个月期限届满后不能增加新的无效理由和补充新的证据, 合议组经合议后确定, 本次口审仅针对请求人于2017年04月20日至2017年05月19日期间内提出的无效理由和证据进行审理, 对于超出专利法实施细则和专利审査指南允许的一个月期限新增的无效理由和证据不再进行调査。对此, 双方当事人均无异议。

在此基础上,请求人明确其请求宣告无效的理由为:本专利说明书不清楚,导致权利要求1-6不符合专利法第26条第3款的规定,使用证据14和15进行佐证;权利要求1-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性,其中证据1为最接近的现有技术,结合证据2或3和本领域的常规选择,证据5-6、8-11用来证明所述常规选择,证据7用来佐证创造性的观点。

(6)专利权人认可证据1、2、7、14和15的真实性,不认可证据3、5、6、8-11的真实性,理由是请求人未提供原件,真实性无法核实。关于证据3和8,请求人认为,证据7的检索报告中引用了证据3和证据8,可以佐证其真实性。对此,专利权人认为,证据7仅仅提到证据3和证据8的名称,并未以附件形式提供全文, 因此这西份证据的真实性仍然无法核实 。

(7)请求人主张,虽然证据17和18超出了举证期限,但证据17和18作为公知常识性证据,请求合议组予以考虑。证据5、17和18分别为1977年、1995年和2000年的中国药典,均为公知常识性证据,请求合议组对其真实性进行核实。

(8)关于证据1和2的中文译文,专利权人认可证据1的译文准确性,并认为请求人没有在举证期限内提交证据2的中文译文,对于证据2不应考虑。请求人对于证据2的中文译文未在一个月期限内提交这一事实没有异议。

(9)专利权人放弃反证1。

2017年08月24日,专利权人提交了庭后代理词。

至此, 合议组认为本案事实已经清楚, 可以作出审査决定 。

二、决定的理由

1、关于审査文本

专利权人于2017年08月17日口头审理当庭提交了修改的权利要求书全文替换页(共6项),其中相对于授权公告文本删除了权利要求1-3。请求人对该修改文本没有异议。经合议组审査,该修改文本符合专利法、专利法实施细则以及«专利审査指南»的相关规定。因此,本无效宣告请求审査决定所针对的文本是: 专利权人于2017年08月17日提交的权利要求第1-6项,授权公告文本的说明书及说明书摘要。

2、关于无效理由

在本案审理过程中,请求人在其于2017年08月01日和2017年08月08日提交的西次意见陈述书中增加了关于权利要求不符合专利法第26条第4款、第22条第4款、第5条、第4条、第1条、第33条和专利法实施细则第20条第1款的理由,于2017年08月14日提交的意见陈述书中还增加了关于权利要求1-6不符合专利法第25条的理由。根据«专利审査指南»第四部分第三章第4.2节的规定,“请求人在提出无效宣告请求之日起一个月后增加无效宣告理由的, 专利复审委员会一般不予考虑, 但下列情形除外: 

(i)针对专利权人以删除以外的方式修改的权利要求, 在专利复审委员会指定期限内针对修改内容增加无效宣告理由, 并在该期限内对所增加的无效宣告理由具体说明的;

(ii)对明显与提交的证据不相对应的无效宣告理由进行变更的”。由于专利权人于口头审理当庭提交的最终文本仅是针对授权公告文本作了删除式修改, 不存在可以增加新理由的情形, 在口头审理当庭, 请求人亦认可上述修改文本, 因此, 对请求人在提出无效宣告请求之日起一个月后新增加的上述理由, 合议组不予考虑。

鉴于修改后的权利要求1-6分别对应于授权公告文本的权利要求4-9,请求人于2017年04月20日至2017 年05月19日期间提交的请求书及意见陈述书中,经请求人确认,针对这些权利要求的无效理由仅包括:本专利说明书不清楚,导致权利要求1-6不符合专利法第26条第3款的规定,使用证据14和15进行佐证;权利要求1-6不具备专利法第22条第3款规定的创造性,其中证据结合方式为证据1结合证据2、3、8或9以及本领域技术人员的常规选择,证据3、5、6、10-11用于证明常规选择。

3、证据认定

3. 1关于举证期限

«专利审査指南»第四部分第三章第4. 3. 1节规定,“请求人在提出无效宣告请求之日起一个月后补充证据的, 专利复审委员会一般不予考虑, 但下列情形除外: 

(i) 针对专利权人以合并方式修改的权利要求或者提交的反证, 请求人在专利复审委员会指定的期限内补充证据, 并在该期限内结合该证据具体说明相关无效宣告理由的; 

(ii)在口头审理辩论终结前提交技术词典、技术手册和教科书等所属技术领域中的公知常识性证据或者用于完善证据法定形式的公证文书、原件等证据,并在该期限内结合该证据具体说明相关无效宣告理由的”。“请求人提交的证据是外文的,提交其中文译文的期限适用该证据的举证期限”。第八章第2.2.1节规定,“当事人提交外文证据的, 应当提交中文译文, 未在举证期限内提交中文译文的, 该外文证据视为未提交''。

本案中,请求人于2017年08月01日提交了证据2摘要译文和证据16,于2017年08月08日提交了证据17-21,于2017年08月14日提交了证据22-28,其中除证据17和18为公知常识性证据外,证据16、19-28 均超出了以上规定的一个月的举证期限,因此,对于证据16、19-28,合议组不予考虑。

证据2为外文证据,请求人提交证据2部分译文的时间超出了该证据的举证期限,故证据2视为未提交。

3.2关于证据1、7、14和15

证据1为国际专利文献,证据7为中国专利信息中心出具的检索报告,,证据15为中国专利文献,专利权人认可所述四份证据的真实性。经核实,合议组对证据1、7、14和15 的真实性予以认可。

3.3关于证据3、5、6、8-11、17、18

证据3、8-11为中文期干l」文献,证据5、17、18为中文图书,证据6为山德士(中国)制药有限公司诉北京汇康博源医药科技有限公司的民事起诉状的部分页复印件 。 请求人未提供这些证据的原件, 专利权人对其真实性不予认可。

关于上述证据,合议组认为,根据«专利审査指南»第四部分第八章的规定,当事人对白己提出的无效宣告请求所依据的事实或者反驳对方无效宣告请求所依据的事实有责任提供证据加以证明, 没有证据或者证据不足以证明当事人的事实主张的, 由负有举证责任的当事人承担不利后果。判断证据的真实性, 应当审査证据是否为原件、原物,对于复印件、复制品,应当审査与原件、原物是否相符。以上“谁主张、谁举证”的规定具有西层含义:第一,当事人对其主张的事实负有举证责任;第二,当事人对其提供的证据负有证明证据真实性的责任, 除非对方当事人认可该事实或者认可相应证据的真实性。当相应证据是复印件或复制品时,提供该证据的当事人负有提供原件、原物或者证明复印件、复制品与原件、原物相符的责任,未尽到相应证明责任的当事人, 需要承担举证不利的后果 。

本案中,请求人提交的证据3、5、6、8-11、17、18均为复印件,在专利权人不认可这些证据真实性的情況下, 请求人有义务提供证据原件以供核实。 由于请求人未能在规定期限内提供证据原件, 因此应承担举证不利的法律后果。另外,关于证据3和8,虽然证据7的检索报告中提到了证据3和8的名称,但是并未附具证据3和8的全文以供核实。在此情況下,即使证据7的真实性能够被认可,也无法证明证据7中提及的与证据3和8具有相同名称的证据与请求人提交的证据3和8复印件相符。

证据5、17和18涉及到公知常识性证据真实性的证明责任问题。证据5、17和18是不同年份的«中国药典»相关页复印件,从证据本身的性质可以将其归属为公知常识性证据。请求人认为,作为公知常识性证据,合议组应当对证据5、17和18的真实性进行核实。对此,合议组认为,根据«专利审査指南»第四部分第八章的规定, 主张某技术手段是本领域公知常识的当事人, 对其主张承担举证责任。该当事人未能举证证明或者未能充分说明该技术手段是本领域公知常识, 并且对方当事人不予认可的, 合议组对该技术手段是本领域公知常识的主张不予支持。这意味者, 当事人对于白己主张的公知常识, 在不能充分说明的情況下仍然负有举证责任 。但是,如果按照请求人的观点, 将公知常识性证据真实性的证明责任交由合议组的话, 也谈不上当事人对公知常识的主张履行举证责任了,这显然与«专利审査指南»上述规定的初衷不符。另外,证据具备真实性是该证据能够被采纳的必要条件, 在对方当事人对证据真实性不予认可的情況下, 证明证据具备真实性是完成举证责任不可缺少的一个环节。即使是公知常识性证据, «专利审査指南» 也仅是将其举证期限放宽到口头审理辩论终结之前, 并不能因其用于证明某一技术手段为公知常识而免除证据真实性证明这一义务。本案中,尽管证据5、17和18是作为公知常识性证据提交,但是在请求人未提供原件以供核实的情況下, 清求人未完成相应的举证责任, 其真实性不能得到认可, 请求人的上述主张也不能得到支持 。

综上所述,对于证据3、5、6、8-11、17、18,因请求人未提供原件供核实,其真实性不能被认可。

3. 4关于译文准确性

证据1为外文证据,专利权人认可证据1的中文译文准确性,合议组经核实后亦予以认可。

4、关于专利法第26条第3款

专利法第26条第3款规定,说明书应当对发明或者实用新型作出清楚、完整的说明,以所属技术领域的技术人员能够实现为准。

所属技术领域的技术人员能够实现, 是指所属技术领域的技术人员核照说明书记载的内容, 就能够实现该发明或者实用新型的技术方案, 解决其技术问题, 并且产生预期的技术效果 。 对于化学产品发明而言, 说明书中应当记载化学产品的确认、 化学产品的制备以及化学产品的用途。 根据说明书的记载, 如果本领域技术人员能够制备得到所述化学产品, 确认其结构和/或组成, 并且预期其在用于所述用途时产生所期望的技术效果, 则本领域技术人员能够实现该发明的技术方案 。

本案中,请求人主张说明书对于权利要求1-6的公开不充分,不符合专利法第26条第3款的规定,具体理由是:

(1)本专利实施例1的制备工艺不清楚,没有提供必要的原料、操作步骤和检测、反应条件,没有提供每个步骤的具体细节,也没有公开如何检测、如何去除有机溶剂残留、如何去除杂质等;实施例1没有通过拆分得到单一 s构型的产物,不清楚 s构型如何得到, S构型是否有毒有害; 

(2)说明书没有公开分子结构和分子量,无法确定晶体是否有杂质残留,没有给出 X光衍射图谱以确认制备得到了晶体; 

(3)说明书中提到了静脉给药,用于人体,但未进行毒性测试,未给出毒性毒理实验,不符合药品管理法的规定; 

(4) 从证据14和15可以看出,如果说明书中未公开化学产品的制备和确认,所述化学产品将不符合专利法第26 条第3款的规定。

合议组査明,本专利权利要求1保护化合物(s) 1-[(3一羟基一1一金刚烷基)氨基]乙酰基一2一氰基吡咯烷或其可药用酸加成盐,权利要求2-6分别保护该化合物的药物组合物或用途。根据说明书的记载,其发明日的是提供新的二肽基肽晦一Iv(DPP-Iv)抑制剂,可有效治疗由 DPP-IV介导的病症。日前发现,  DPP-IV导致I型胰高血糖素样肽(GLP-1)失活,而 GLP-1是胰腺胰岛素分泌的主要刺激物,对葡萄糖处理具有直接的有益作用,所以抑制 DPP-IV将可以用于治疗类似于非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)等的病症(参见本专利说明书第1页第1段)。

对于权利要求1保护的化合物的制备和结构确认而言, 说明书实施例1记载了权利要求1所述化合物的制备方法,包括A、B、C三个步骤,其中步骤A为1一金刚烷基胺 HC1被浓硫酸和浓硝酸混合物氧化形成1- 氨基金刚烷一3一醇,步骤B为氯代乙酰氯与 L一脯氨酰胺在碳酸钾存在下缩合, 然后在三氟乙酸酐存在下脱水, 得到1一氯代乙酰基一2一氰基吡咯烷,步骤 C为使步骤A的化合物与步骤 B的化合物反应得到化合物1-[(3一羟基一1一金刚烷基)氨基]乙酰基一2一氰基吡咯烷(S) (参见本专利说明书实施例1步骤 A-C)。上述反应路线用反应式表示如下:

步骤A:

步骤B:

步骤C:

该反应路线的每一个步骤都符合相关的化学原理,有明确的原料,反应条件也与相关的反应类型相吻合, 在给定各步骤的反应原料和反应条件的情況下,本领域技术人员能够确信通过该方法能够制备得到所述产物; 并且,反应原料、反应步骤和反应条件决定了终产物的化学结构,步骤C也给出了终产物的熔点为138℃一140℃,记载了用13CNMR表征其在119.59ppm处有峰的结构表征数据,在此情況下,若没有相反证据,本领域技术人员没有理由怀疑化合物不能被制备, 结构不能得到确认 。

至于产物的S构型,本专利步骤B采用L一脯氨酰胺作为吡咯烷部分的原料,其中吡咯环为 S构型,在随后的反应过程中均不涉及手性碳原子的手性变化,因此,根据该手性原料即可确定所得产物应当为s构型, 并不存在请求人所主张的需要手性拆分的情況。

关于说明书未给出X光衍射图谱的问题,合议组认为, 说明书的公开内容应当与权利要求的保护范国相适应,本专利实施例1虽然以白色结晶固体形式获得,但是其权利要求书中只要求保护化合物本身,并未要求保护其结晶形式, 因此, 在通过其他表征方式能够确认化合物结构的情況下,并不必须对化合物的晶体结构进行表征。。

至于每个步骤的具体细节,以及如何检测、如何去除有机溶剂残留、如何去除杂质等问题,合议组认为, 判断说明书对于要求保护的产品是否充分公开, 重要的是站位本领域技术人员, 从本领域技术人员的角度, 判断能否基于说明书公开的内容实现要求保护的产品, 并不要求说明书中必须把本领域技术人员所熟知的技术内容一一作文字记载 。 本案涉及的是典型的有机化合物的合成, 在有机化合物的合成过程中, 常常不可避免地存在溶剂残留和杂质, 本领域技术人员根据具体的反应步骤和条件, 熟知如何除去溶剂残留和杂质, 因此即使不公开除去溶剂残留和杂质的方法, 也不会导致本领域技术人员不能实施本专利的技术方案 。

另外,对于所述化合物的用途,本专利说明书第5页表格记载了实施例1所述化合物抑制 CaC0 DPP-IV 的效价,第6页表格记载了实施例1化合物的抑制人血浆和大鼠血浆 DPP-IV的效价,第7页表格记载了实施例1化合物在10lJL m01/kg下胰岛素反应的增量,通过这些实验,证实了该化合物作为 DPP-IV抑制剂的效果, 本领域技术人员结合其对于 DPP-Iv抑制机理的了解, 能够确信该化合物可有效治疗由 DPP-IV介导的病症。

至于说明书中未进行毒性测试,未给出毒性毒理实验的问题,合议组认为,专利审査过程中,要求在说明书中提供实验数据的日的在于证明技术方案的可行性, 但在药品上市中报审批中要求提供实验数据, 日的则在于证明药品的可靠性、安全性和有效性, 二者属于完全不同的要求。不宜用药品上市中报审批中对实验数据的要求作为专利审査过程中认定实验数据的基准, 请求人以医药行政管理部门的市场准入标准来要求专利中请中的实验数据, 超出了专利审査所适用的所属技术领域的一般证明标准。本案中, 说明书中已经通过效价实验证明了所述化事物可以作为 DPP-Iv抑制剂, 己满足对专利说明书充分公开的要求, 该化合物毒性如何, 能否作为药品上市不是判断说明书是否充分公开时需要考虑的因素。

综上所述, 针对权利要求1-6 所涉及的化合物及其药物组合物和用途, 本专利说明书已做出清楚完整的说明, 本领域技术人员根据说明书的记载即能够制备得到所述化合物并确认其结构, 并且预期其在用于所述用途时所产生的技术效果,能够实施该发明,因此,本专利说明书符合专利法第26条第3款的规定。请求人关于本专利说明书不符合专利法第26条第3款的规定的主张不能成立。

5、关于专利法第22条第3款

专利法第22条第3款规定,创造性,是指同中请日以前已有的技术相比,该发明有突出的实质性特点和显著的进步, 该实用新型有实质性特点和进步 。

本案中,权利要求1保护化合物(s) 1-[(3一羟基一1一金刚烷基)氨基]乙酰基一2一氰基吡咯烷,其呈游离形式或酸加成盐的形式。请求人主张,权利要求1与证据1的区别在于化合物主结构上带有(S) 1-(3一羟基一1-金刚烷基),结合证据2或3或8或9,以及本领域技术人员的常规选择(如证据3、5-6、10-11),本领域技术人员能够获得在证据1的化合物结构中引入以上区别特征的启示,因此权利要求1不具备创造性。证据7可以用于佐证请求人关于创造性的评述理由。

鉴于证据2因未在规定期限内提交中文译文,应被视为未提出该证据;证据3、5-6和8-11因其真实性不能被认可而不予以采纳, 因此, 请求人关于创造性的理由均不能成立。另外, 专利复审委员会依法定授权独立行使无效宣告请求的审査职权, 在请求人提交的证据和提出的无效理由的基础上独立作出判断, 其他任何单位或者个人就专利权是否有效所出具的意见均仅能供合议组审査时参考。证据7为国家知识产权局检索中心出具的检索报告, 对合议组的判断不具有任何约束作用 。

综上所述,请求人主张的所有无效宣告理由均不成立。

基于上述事实和理由, 合议组作出如下审査决定。

三、决定

在专利权人于2017年08月17日提交的权利要求第1-6项的基础上维持第99814202.6号发明专利权有效。

当事人对本决定不服的,可以根据专利法第46条第2款的规定, 。 根据该款的规定, 一方当事人起诉后, 另一方当事人作为第三人参加诉讼 。

合议组组长:  任晓兰

主  审  员:  杜国顺

参  审  员:  王較

专利复审委员会