难溶性药物仿制难度大，以获FDA批准的仿制药为例，高溶解药物占79%。那么，难溶性药物的一致性评价关键是什么？也许您在这篇文章能找到答案。本文根据广州新济药业章正赞博士“难溶性药物一致性评价关键技术思考”演讲PPT整理。
获FDA批准的仿制药高溶解药物占79%，难溶性药物仿制难度大。BCS classification of oral drugs in IR dosage forms on the US、GB、ES、and JP
Mol Pharm, Vol. 3, No. 6
FDA approved ANDA from 2000 to 2011 on WHO EML
溶解度是影响难溶性药物吸收的主要影响。
Maximum Absorbable Dose (MAD)溶解度有两个决定参数：油水分配系数和熔点。提高溶解度或生物利用度的方法往往从这两个方面入手。
Revised general solubility equation (GSE)
128种药物不同晶型溶解度比值，大部分在1-2倍之间，最高约5倍：
为解决难溶性药物的口服生物利用度低的问题，制剂专家展开了广泛的研究，采取了各种各样的措施来提高难溶性药物的溶解度或溶解速率，以达到提高药物生物利用度的目的，常用的方法：如加入助溶剂、增溶剂和亲水性介质；制成固体分散体和包合物；微粉化；纳米粒。无定型药物制剂作为能够提高难溶性药物溶解度的方法已被广泛研究。
原研制剂：
Pfizer CELEBREX 0.1g/0.2g 西乐葆Croscarmellose sodium、Lactose、Povidone、Magnesium stearate、Sodium lauryl sulfate、Capsules0.04M磷酸钠溶液(pH12)with 1% SLS，
(FDA)桨法，75rpm, 1000ml
微粉化原料药易聚集，应采取合适的制剂工艺保证混合的均匀性。微粉化后加工性能差，对制剂工艺多重影响。粉体性质是制剂产业化生产能力的重要影响因素（质量、收率、效率）。表面活性剂纯度对溶出具有显著影响，应提高我国辅料水平。
原研制剂：
hypromellose、docusate sodium、sucrose、sodium lauryl sulfate、lactose monohydrate、silicified microcrystalline cellulose、crospovidone、magnesium stearate采用制剂技术提高生物利用度
也是改良型新药的一个思路
原研制剂：
copovidone、anhydrous dibasic calcium phosphate、sorbitan monolaurate、colloidal silicon dioxide、and sodium stearyl fumarate共聚维酮固体分散体 表面活性剂
提高溶出度；提高生物利用度；相对易于产业化的优势。可选载体较少；溶剂法或热熔法不稳定；老化析晶的局限。
需要解决载体辅料、制备工艺、稳定性三方面问题。
药物本身聚集成核和聚合物相分离同时导致重结晶。存储过程中重结晶，导致溶出度下降。
溶出或者体内重结晶，导致生物利用度的下降。不同处方工艺具有不同的维持过饱和状态的能力：
![]()
不管哪一类药物，处方研发需要特别注意个别辅料的影响：有无改变肠转运时间的辅料；有无改变肠道渗透性的辅料。
山梨醇、甘露醇、木糖醇等。转运时间缩短导致AUC下降。表面活性剂、脂肪酸、中链甘油酯、壳聚糖等。基于体外Caco-2试验结果，处方中大量使用时需注意其改变肠道渗透性的可能性。原因分析：可能是原研处方中含有二硬脂酸甘油酯，导致体内释放或吸收的差异，或者其他处方工艺因素导致的体内差异。◆基于公司和产品的情况科学决策，Case by case；
活动预告
同写意论坛第44期活动“仿制药开发与一致性评价关键制剂技术与BE试验”。将于5月11-13日在无锡拈花湾举行。
详情及报名参会请点击☞这里
![]()
