临床流行病学知识点梳理
绪论
1.研究方法分类：
实验性研究：随机对照研究、非随机对照研究
观察性研究：分析性研究（有对照组，含病例对照研究、队列研究）
描述性研究（无对照组，含横断面调查、病例分析、病例 报告）
2.估计样本含量：
①第一类错误（假阳性）概率α，取0.05或0.01
②第二类错误（假阴性）概率β，取0.2或0.1或0.05
③研究对象的变异性大小
④欲检出的组间差别的大小δ
⑤数据资料类型和统计方法选择
3.偏倚种类：
①选择性偏倚
②测量性偏倚
③混杂性偏倚（混杂因素跟干预因素和结果都有关系）
描述性研究
1.研究指标：
①患病率：病例数÷所有人口数
②发病率：新发病例数÷未患病人口数【实为队列研究】
③死亡率：死亡数÷所有人口数
④病死率：死亡数÷患病人口数
2.样本量计算：
①求“平均数”：n＝（μα×标准差σ÷允许误差δ）2
【允许误差取可信区间的一半】
②求“率”：n＝μα2×估计的率p×（1－p）÷允许误差d2
【允许误差可取p的20%】
3.常见偏倚：
①选择性偏倚：没有随机抽样、无应答
②信息偏倚/测量偏倚：回忆偏倚、报告偏倚、调查者偏倚、仪器设备差
诊断试验
1.研究对象的选择：
①病例组包括该病各种临床类型
②对照组包括易于该病混淆的其他疾病
（初期研究正常人也可作为对照组）
2.样本量计算：
病例组：ρ是灵敏度
对照组：ρ是特异度
n＝μα2×ρ×（1－ρ）÷允许误差δ2【允许误差取0.05～0.1】
灵敏度与特异度为查文献得到或预实验估算
3.评价指标
| 金标准试验 | 合计 |
病例组 | 对照组 |
诊断试验 | 阳性 | a 真阳性 | b 假阳性 | a＋b |
阴性 | c 假阴性 | d 真阴性 | c＋d |
合计 | a＋c | b＋d | N |
①灵敏度（真阳性率）＝真阳性÷病例组
②漏诊率（假阴性率）＝假阴性÷病例组
③特异度（真阴性率）＝真阴性÷对照组
④误诊率（假阳性率）＝假阳性÷对照组
灵敏度＋漏诊率＝1 特异度＋误诊率＝1
⑤阳性预测值＝真阳性÷全部阳性
【诊断试验结果为阳性的人群中，确实为阳性的概率】
⑥阴性预测值＝真阴性÷全部阴性
【诊断试验结果为阴性的人群中，确实为阴性的概率】
预测值与灵敏度、特异度、患病率有关，人群患病率的影响最大
通常，灵敏度高则阴性预测值高，特异度高则阳性预测值高，但并不绝对
⑦阳性似然比＝真阳性率÷假阳性率
【诊断试验结果为阳性，患病与不患病的比值】
⑧阴性似然比＝假阴性率÷真阴性率
【诊断试验结果为阴性，患病与不患病的比值】
似然比不受患病率影响，比灵敏度和特异度还稳定
⑨准确度＝（真阳性＋真阴性）÷总人数
⑩患病率（总符合率、粗一致性）＝病例组÷总人数
4.似然比估计疾病概率
已知患病率（验前概率）、似然比，或已知患病率（验前概率）、灵敏度、特异度，求验后概率
验前比＝验前概率÷（1－验前概率）
验后比＝验前比×似然比
验后概率＝验后比÷（验后比＋1）
若乘以阳性似然比，验后概率表示“检验结果是阳性，患病的概率”，验后比表示“真阳性：假阳性”
若乘以阴性似然比，验后概率表示“检验结果是阴性，患病的概率”，验后比表示“假阴性：真阴性”
5.受试者工作特性曲线（ROC曲线）
横轴：假阳性率，即“1－特异度”
纵轴：真阳性率
通常选取切线斜率为1的点，平衡灵敏度和特异度
6.精确性/可重复性评价
①计量资料：变异系数CV＝标准差/平均数×100%
②计数资料：Kappa值
观察一致率po＝（a＋d）÷N【表面上二人/两次完全一致的频率】
机遇一致率pc＝（r1×c1＋r2×c2）÷N2
【在合计量r1、r2、c1、c2确定的情况下，理论上a和d的频率，思想可参考χ2检验】
非机遇一致率＝1－机遇一致率
实际一致率＝观察一致率－机遇一致率
Kappa值＝实际一致率÷非机遇一致率＝[N(a＋d)－(r1c1＋r2c2)]÷[N2－(r1c1＋r2c2)]
| 第二次 | 合计 |
M事件 | N事件 |
第一次 | M事件 | a | b | r1 |
N事件 | c | d | r2 |
合计 | c1 | c2 | N |
【Kappa值在0.4～0.75有中度至高度一致性，＞0.75有极好的一致性】
7.联合试验
①平行试验（并联试验）：有一个试验阳性就算阳性，提高灵敏度、阴性预测值
②系列试验（串联试验）：所有试验阳性才是阳性，提高特异度、阳性预测值
8.诊断准确性研究报告标准STARD
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9.常见偏倚
①工作偏倚：诊断试验阳性才用金标准确诊，结果缺乏假阴性，使灵敏度虚高，特异性偏低
②缺乏非患者试验结果
③疾病谱偏倚：未纳入与该疾病混淆的其他疾病，也没有纳入检验结果灰色地带，使灵敏度和特异度虚高
④不明确结果引起偏倚：研究者剔除不明确结果
⑤审阅测量偏倚：即Kappa值低
⑥实验室测量偏倚
⑦参考试验偏倚：金标准选择不妥当
疗效评价
1.疗效评价分类：
①效力研究：回答理想状态下的干预措施是否有助于患者
②效果研究：回答一般情况下的干预措施是否有助于患者
【二者差距在于“执行干预措施的力度/依从性”，大部分研究属效力研究】
【效力研究无效，就不必效果研究】
③优效性研究：一种疗法是否优于另一种疗法
非劣效性研究：一种疗法是否不比另一种疗法差
【非劣效性研究比优效性研究需要更大的样本量】
2.临床试验分期
①Ⅰ期临床试验：确认可耐受剂量与安全性，＞10～30例志愿者，无对照
②Ⅱ期临床试验：评价疗效、不良反应、最适剂量，随机对照
③Ⅲ期临床试验：提供疗效、不良反应发生率，随机对照盲法
④Ⅳ期临床试验：上市后随访，发现少见的不良反应
3.样本量计算：（计量资料）
病例组n1＝对照组n2＝2×（μα＋μ2β）2×估计的标准差s2÷期望的两组均数差值δ2
【α＝0.05，β＝0.05，μα＝1.96，μ2β＝1.28】
4.疗效评价指标：
①实验室检查结果、症状、体征、病残、死亡、缓解、复发→有效率、治愈率
②相对危险度减少RRR＝（对照组事件发生率－治疗组）÷对照组
③绝对危险度减少ARR＝对照组事件发生率－治疗组
④预防一次不良结果事件所需治疗患者数NNT＝1÷（对照组－治疗组）
5.随机化隐藏方法：
①中心电话随机系统
②药房控制随机分配方案
③编号或编码的容器
④按顺序编码、密封、不透光的信封
6.随机分组方法：
①简单随机化：病例数少的时候可出现各组患者数不平衡
②区组随机化：各组人数相等
③分层随机化：消除混杂因素，按预后或依从性等分配亚组
7.设立对照的理由：
①疾病自行缓解
②霍桑效应：患者满怀希望，更多地报告好的结果
③安慰剂效应
8.设立对照的方法：
①空白对照：对照组不加任何处理
②安慰剂对照：适用于病情轻、周期短、观察期病情不致恶化的病人；对于病情重的疾病，两组可加用相同常规治疗
③标准对照：与标准疗法比较
⑴平行对照：两组病人，一组实验干预组，一组对照干预组
⑵同组病例前后对照：同一组病人，先实验干预，洗脱期后对照干预
⑶交叉对照：两组病人，一组先实验干预后对照干预，一组先对照干预后实验干预
⑷文献资料对照：存在很多偏倚
⑸不同医院对照：某医院病人实验干预，另一医院病人对照干预，不可靠
⑹历史对照：一组实验干预组，一组以往的非实验干预组，偏倚多
⑺序贯试验：事先不固定样本数，配对入组，仅适用于单指标的试验
⑻单病例随机对照试验：一个患者去掉多种药中的一种药
9.失访的处理
①意向治疗分析（ITT分析）：分子和分母都算为原计划的数值，缺点是缩小治疗组和对照组差距
②按实际完成治疗方案分析（PP分析）：分子和分母都按照实际的数值，缺点是破坏了随机化原则
病因与危险因素评价
1.病因证据强度：
①以RCT为基础的系统综述
②RCT
③队列研究
④巢式病例对照研究
⑤病例对照研究
⑥横断面研究
⑦病例分析
⑧临床经验、专家意见
2.确立因果关系的要素：
①先因后果
②剂量反应关系
③反证法：将可疑病因去除，疾病发生减少
④生物学合理性
⑤联系的强度：相对危险度RR（队列研究，＞3）或优势比OR（病例对照研究，＞4）表示联系强度较大
⑥联系的一致性：不同时间、地点、方法，得出同样结果
⑦联系的特异性：单因素疾病必须满足特异性
⑧类比
3.病例对照研究的设计方法
①病例组选择：有诊断标准、病例选择标准、新病例、有可能暴露于研究因素之下
②对照组选择：若病例来自于某时某地所有病例，对照应从人群选出
若病例来自医疗机构，对照应选择医疗机构里阑尾炎、骨折等急性健康患者
③暴露的测量：调查表，提问方式分开放式、闭锁式（适用于大样本）④巢式病例对照研究：病例和对照选自同一队列（如435例MDS患者，2年后41人转急性白血病，研究转急性白血病与某一基因的关系。41人为病例，其余394例未转白者随机选出对照组），研究方法仍为病例对照研究，还可计算RR【特别适合分子流行病研究】
4.病例对照研究的样本量计算：
病例组n＝[μα×√2p(1－p)＋μβ×√p0(1－p0)＋p1(1－p1)]2÷(p0－p1)2【α＝0.05，β＝0.1】
对照组暴露比例p0＝a÷（a＋c）
病例组暴露比例p1＝b÷（b＋d）
优势比OR＝ad/bc
p1＝p0×OR÷[1＋p0×(OR－1)]
p＝（p0＋p1）÷2
对照组例数按病例组的1～4倍选取
5.病例对照研究的评价指标：
| 病例 | 对照 | 合计 |
暴露 | a | b | a＋b |
非暴露 | c | d | c＋d |
合计 | a＋c | b＋d | N |
①非配对资料：优势比/比值比OR＝（a×d）÷（b×c）
【用OR估测RR，RR＝ OR×(1＋c/d)÷(1＋a/b)，此处RR不能直接计算】
②分层分析：将是否有混杂因素分成亚组，使用Mantel-Haenszel法
③剂量反应梯度分析
④配对资料分析：
一比一配对 | 对照组 | 合计 |
暴露 | 非暴露 |
病例组 | 暴露 | r | s | r＋s |
非暴露 | t | u | t＋u |
合计 | r＋t | s＋u | 2(r＋t＋s＋u) |
OR＝暴露生病配没暴露不生病÷没暴露生病配暴露没生病＝s÷t
一比二配对 | 对照组 | 合计 |
＋＋ | ＋－ | ―― |
病例组 | 暴露 | r | s | t | r＋s＋t |
非暴露 | u | v | w | u＋v＋w |
合计 | 2(r＋u) | 2(s＋v) | 2(t＋w) | 3(r＋t＋s＋u) |
OR＝暴露生病而没暴露不生病÷没暴露生病而暴露没生病＝(s＋2t)÷(2u＋v)
⑤多变量分析：Logistic回归法
⑥一次疾病发生所需暴露患者数NNH：与OR和PEER（非暴露组的发病率）有关，计算复杂
6.病例对照研究的偏倚：
①选择性偏倚：诊断错误、无轻病例和极重的入院前死亡病例
②测量性偏倚：回忆偏倚、调查者偏倚
③混杂性偏倚：混杂因素影响【消除办法：配对、分层】
7.队列研究的样本量计算：
与非暴露组的发病率P1、相对危险度RR、α、β有关
【病例对照研究强调病例/对照组的暴露比例，而队列研究强调暴露/非暴露组的发病率】
8.队列研究的评价指标：
| 病例 | 非病例 | 合计 |
暴露 | a | b | a＋b |
非暴露 | c | d | c＋d |
合计 | a＋c | b＋d | N |
暴露组发病率I1＝a÷(a＋b)或a÷暴露组(人·年)
非暴露组发病率I0＝c÷(c＋d)或c÷非暴露组(人·年)
人群发病率It＝(a＋c)÷(a＋b＋c＋d)
①相对危险度RR＝I1÷I0＝a×(c＋d)÷c÷(a＋b)
【暴露组危险是非暴露组危险的多少倍】
②归因危险度AR＝I1－I0
【暴露者中仅由暴露所导致的发病率】
③归因危险度百分比AR%＝（I1－I0）÷I1
【仅由暴露所导致的发病者占暴露发病者的百分比】
④人群归因危险度PAR＝It－I0
【人群中暴露引起的发病率增高】
⑤人群归因危险度百分比PAR%＝（It－I0）÷It
【人群中发病由暴露引起的百分比】
⑥一次疾病发生所需暴露患者数NNH＝1÷（I1－I0）＝1÷AR
⑦标化死亡比SMR＝实际死亡数÷期望死亡数＝实际死亡数÷（人数×大区域死亡率）
9.队列研究的偏倚
①选择性偏倚：暴露组与非暴露组缺乏可比性、无应答偏倚
②测量性偏倚：二组用不同的方式获得结局的信息（医院收集结局为病例信息，电话收集非病例信息）
③混杂性偏倚：混杂因素影响
【消除办法：配对、分层、多因素校正】
10.病例对照研究与队列研究的优缺点
| 病例对照研究 | 队列研究 |
偏倚 | 回忆偏倚、混杂性偏倚 | 无应答偏倚、失访、混杂性偏倚 |
样本量 | 小 | 大 |
适用疾病 | 罕见病、长潜伏期疾病 | 常见病、暴露比例低疾病 |
省时，省人力物力财力 | 是 | 否 |
因果关系 | 弱，一果推多因 | 强，一因推多果 |
对照组选择 | 困难 | 困难 |
预后评价
1.设计方法：
①起始点：尽可能早期，诊断之日起始更能反映疾病本质
②研究对象来源：具有代表性，利用大型国家数据库较好
③失访：＜5%可接受，＞20%无参考价值
2.评价指标：
①病死率＝死亡数÷患病人口数
②死亡率＝死亡数÷所有人口数
③治愈率＝治愈数÷治疗数
④缓解率＝进入临床消失期÷治疗数
⑤复发率＝复发数÷接受观察患者总数
【为什么不是已缓解或治愈数？】
⑥总体生存率OS：N年生存率＝活满N年病例数÷N年观察总病例数
⑦无病生存率DFS
⑧无进展生存率PFS
⑨中位生存时间、中位无病生存时间（疾病缓解/手术切除→复发/死亡）、中位无进展生存时间
⑩生命质量（见后章节）
3.常见偏倚：
①选择性偏倚：失访、队列间迁移、样本偏倚（代表性不足，含存活队列偏倚（入组都是存活队列））
②测量性偏倚：判断结局标准不明确
③混杂性偏倚：混杂因素影响
【消除办法：随机化、限制、配对、分层、标准化、多因素分析】
4.统计方法：
①生存率的计算：处理删失值（失访、死于其他疾病、仍存活）方法
寿命表法：例数较多时应用，按生存时间分组，取一组的频数资料
Kaplan-Meier法：小样本或大样本皆可用，用各时点上生存概率的乘 积来估计某个时间点的生存率
②生存曲线（常用Kaplan-Meier曲线）：时间为横坐标，累及生存率为纵坐标
③单因素预后因素分析：Log-rank分析
④多因素预后因素分析：把单因素分析中P＜0.1的预后因素纳入COX回归模型
临床经济学评价
1.间接成本计算方法：
①人力成本法：用工资率、失业率、期望寿命、退休年龄计算
②意愿支付法：用某人愿意支付的价格来估计
2.结果的表示
①效益：用金钱来衡量投入后的产出
②效果：带来的直接医疗指标或临床结果，含中间结果、健康结果
③效用：效果的特殊表达形式，如质量调整生命年QALY
3.效用值测定方法：
①标准概率法：风险选择和结果确定的选择之间做出判断
②时间交换法：“好的状态但寿命缩短”和“目前状态但活得长些”之间做出判断
③等级尺度法：患者自己在0～1之间选择
4.临床经济学分析的类型：
①最小成本分析CMA：测定不同医疗措施的成本并进行比较
②成本-效果分析CEA：分析消耗成本后得到的效果
⑴成本效果比C/E：每得到1例效果所需成本
⑵增量分析ΔC/ΔE：附加措施导致成本增加，相应增加的效果是多少
⑶敏感性分析：上述评价后，计算主要变量的变化对评价结果的影响程度。变量包括价格、成本、贴现率（银行利率）、结果判断标准等
③成本-效用分析CUA：特殊的成本-效果分析，用质量调整生命年QALY表示
④成本-效益分析CBA：用效益成本比B/C或净效益B－C表示
临床决策分析
决策分析模型：
①决策树模型：急性病、短期项目
②Markov模型：慢性病
③生存分析模型
④排队模型
系统综述与Meta分析
1.系统综述与传统综述区别：
| 传统综述 | 系统综述 |
研究的问题 | 涉及的范畴较广泛 | 常集中于某一临床问题 |
原始文献来源 | 常未说明、不全面 | 明确、常为多渠道 |
检索方法 | 常未说明 | 有明确的检索策略 |
原始文献的选择 | 常未说明、有潜在偏倚 | 有明确的选择标准 |
原始文献的评价 | 评价方法不统一 | 有严格的评价方法 |
结果的合成 | 多采用定性方法 | 多采用定量方法 |
结论的推断 | 有时遵循研究依据 | 多遵循研究依据 |
结果的更新 | 未定期更新 | 定期根据新试验进行更新 |
2.系统综述步骤：
①建立一个规范化的问题
②制定纳入研究的标准
③检索研究
④筛选研究和收集数据
⑤研究质量的严格评阅
⑥分析数据并在可能的情况下进行meta分析
⑦解决报告的偏倚
⑧陈述结果并制作结果摘要表格
⑨解释结果，得出结论
⑩完善和定期更新
偏倚与防止
1.选择性偏倚：
①入院率偏倚：如伯克森偏倚，两组取自不同医院而患者距医院远近、该病治疗水平吸引患者不同
避免方法：从一般人群取样本，对照取自人群
②检出症候偏倚：研究的暴露因素促使病例出现早期证候
避免方法：根据经验对进入样本的条件严格限制
③无应答偏倚：不应答
④奈曼偏倚：即存活者偏倚，迅速致命、快速好转的疾病，病例组不能代表大多数病例
现患病例-新发病例偏倚：现患与新发病例提供不一样的暴露信息
⑤失访偏倚：也包括进入晚而未达到观察期限
避免方法：了解主动退出原因，估计偏倚的方向
⑥志愿者偏倚：志愿者在暴露因素之外趋向更健康的生活方式
⑦非同期对照偏倚：与历史结果对照，忽略了医疗条件的不断发展
⑧易患性偏倚：一种内在倾向驱动，致使做出虚假联系
⑨时间效应偏倚：如处在亚临床期的病例分在了对照组
2.测量性偏倚：
①诊断怀疑偏倚：前瞻性研究希望暴露组患病而积极检查
②暴露怀疑偏倚：回顾性研究希望病例组有暴露而积极询问
③回忆偏倚：记不准
④归类错误偏倚：诊断错误使对象分在错误的组别
3.偏倚的防止：
①严格的科研设计
②随机、盲法
③限制
④匹配
⑤分层
⑥标准化
⑦多变量分析
