本文刊于:中华心血管病杂志, 2016,44(05): 401-405
作者: 汤日波 王祖禄 殷跃辉 张志辉 李占全 曹江 曹克将 杨延宗 江洪 杨平珍 何奔 刘旭 孙英贤 马长生
目的
评价国产三维心脏电生理标测系统用于持续性心房颤动导管消融的安全性和有效性。
方法
采用前瞻性的多中心研究，2011年12月至2014年4月自全国13家中心入选255例持续性心房颤动患者(男184例)。根据患者意愿以2∶1的比例分配至导管消融组(试验组)和药物转复组(对照组)。使用国产三维心脏电生理标测系统及其配套FireMagic™ Cool 3D冷盐水灌注射频消融导管、Columbus™体表参考电极，进行左心房三维重建。在三维标测系统指导下行两侧肺静脉消融，两侧肺静脉环状消融完成后，根据术者经验可行左心房顶部线、二尖瓣环峡部线、三尖瓣环峡部线消融、上腔静脉、冠状窦隔离，心房碎裂电位消融等。消融后口服抗心律失常药物(胺碘酮除外)2～3个月，术后前3个月为洗脱期，洗脱期后随访9个月。对照组给予胺碘酮口服转律，符合体外直流电复律适应证的患者可行直流电复律治疗，随访至9个月。
结果
255例受试者中，试验组167例，对照组88例，最终符合方案集试验组155例，对照组79例。167例受试者均在三维标测系统指导下顺利完成手术，所有患者均实现肺静脉电隔离。全分析集试验组(空白期后9个月)成功率为66.5%(111/167)，明显高于对照组的21.6%(19/88，P<0.001)。符合方案集试验组成功率为67.1%(104/155)，明显高于对照组的22.8%(18/79，P<0.001)。试验组和对照组不良事件发生率分别为19.8%(33/167)和13.6%(12/88，P＝0.223)。与手术操作相关的不良事件包括左锁骨下血肿1例，渗血1例，心包渗出1例经心包穿刺引流后缓解，无肺静脉狭窄。
结论
国产三维心脏电生理标测系统及其导管可安全、有效用于持续性房颤导管消融。
心房颤动(房颤)是最常见的持续性心律失常，其发病率和患病率逐年增加[1]。房颤主要增加卒中风险2～7倍，增加死亡风险2倍，严重危害人群健康[2]。导管消融是目前治疗房颤最有效的方法，已有多项随机对照试验证明，无论对阵发性还是持续性房颤导管消融维持窦性心律的有效性均高于抗心律失常药物治疗[3,4]。三维电生理标测系统指导下房颤导管消融是目前的主流[5]，临床上应用的三维电生理标测系统以进口产品为主。本研究主要用于评价国产三维电生理标测系统，其配套冷盐水灌注射频消融导管和体表参考电极用于持续性房颤导管消融的安全性和有效性。
资料与方法
1．研究对象：
自2011年12月至2014年4月在全国13家医院中心入选持续性房颤患者，患者具有导管消融和药物转复的适应证。根据患者意愿以2∶1的入组比例入选国产三维电生理标测系统导管消融组(试验组)和药物转复组(对照组)。入选标准：有临床症状及心电资料证实的房颤；18岁以上(含18岁)，75岁以下，男性或非孕期女性；持续性房颤(1个月<房颤持续时间<1年)；至少1种抗心律失常药物无效；经心脏超声证明不存在结构性心脏病(包括心脏瓣膜病、先天性心脏病及各种类型的心肌病)；患者愿意进行验证方案要求的评价；治疗前，患者同意签署经伦理委员会批准的知情同意书。排除标准：左心房内径≥50 mm；左心室射血分数<40%；左心房/左心耳血栓；纽约心脏协会(NYHA)心功能Ⅲ/Ⅳ级或近期心功能不稳定(NYHAⅡ级)；曾有脑血管疾病包括卒中、短暂性脑缺血发作；临床上难以控制的高血压；曾行左心房消融术(包括外科、经皮导管消融治疗房颤)；曾植入心脏起搏器或植入型转复除颤器治疗；近3个月内的心血管事件，包括急性心肌梗死、经皮冠状动脉介入治疗或冠状动脉旁路移植术；具有胺碘酮任一禁忌证的患者；合并严重的肝、肾疾病；妊娠期妇女；处于任何疾病急性期的患者；不能参加随访的患者。退出(脱落)标准：受试者本人不愿再继续参加此次临床研究；由于地域原因而造成无法联系(如移民、出差)等；因罹患其他疾病而无法继续此次临床研究；受试者拒绝随访；违背试验方案；失访。本研究经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准(批准号2011-047)。
2．研究设计：
前瞻性、多中心、竞争性入组，比较国产三维电生理标测系统指导下导管消融和抗心律失常药物对持续性房颤在经治疗9个月时的随访成功率以及不良事件发生率，评价国产三维电生理标测系统临床使用的有效性和安全性以及三维定位系统的准确性。
3．电生理检查和导管消融方法：
术前均经食管超声检查排除心房血栓，已服用华法林者术前至少停用5 d并改用低分子肝素替代至术前1 d。术前停用除胺碘酮之外的其他抗心律失常药物至少5个半衰期。所有患者术前签署知情同意书后，在空腹、镇静状态下实施手术。穿刺前进行局部麻醉，消融过程中如患者不能耐受疼痛，可静脉应用镇静止痛药。术中监测患者动脉血压和血氧饱和度，必要时吸氧。穿刺锁骨下静脉、颈内静脉或股静脉途径放置冠状静脉窦标测电极，经右侧股静脉途径行房间隔穿刺，可采取2次房间隔穿刺放置2根外鞘管的方法或1次房间隔穿刺放置1根外鞘管入左心房。完成穿刺后，注射肝素，用量为70～100 U/kg，并在以后操作过程中每小时补充1 000 U或根据激活凝血时间(300～400 s)调整肝素剂量。
左心房三维解剖模型重建：应用国产三维电生理标测系统(Columbus™，上海微创电生理医疗科技有限公司)，通过专用标测消融导管(FireMagic™ Cool 3D，上海微创电生理医疗科技有限公司)于左心房取点行左心房三维解剖重建(图1)。在三维电解剖结构指导下线性消融。有条件的患者可进行CT或磁共振影像的融合。选择合适的消融参数，在三维电生理标测系统的指导下进行放电操作。行两侧肺静脉消融，两侧肺静脉环状消融线完成后，根据术者经验可行左心房顶部线、二尖瓣环峡部线、三尖瓣环峡部线消融。必要时可加用其他消融方式：上腔静脉、冠状窦隔离，心房碎裂电位消融等。环肺静脉消融须实现电隔离终点：窦性心律或心房起搏时肺静脉内的电位完全消失，或肺静脉内仍可记录到或快或慢的电活动，但这种电活动与心房内电活动分离。三维电生理标测系统指导下环形或线性消融终点：解剖上，完成围绕肺静脉环形消融径线，及其他需要的附加消融径线，消融径线两侧产生双向传导阻滞。术后复查肺静脉造影，以发现肺静脉狭窄。
![]()
图1 国产三维电生理标测系统指导下左心房重建和导管消融
4．三维电生理标测系统评价：
评价体表参考电极(Columbus™，上海微创电生理医疗科技有限公司)、磁感应三维电生理标测系统、冷盐水灌注射频消融导管、CT/MRI图像处理的工作状态，以及磁定位的准确性。磁定位的可靠性通过X光影像指导，将冷盐水灌注射频消融导管放置在心腔内希氏束部位，通过心内电图证实该部位为希氏束最大电位的解剖部位，在三维系统上采集第1个点(A1)，导管离开此位置后，在左心房三维重建后复律前，再次在X线下通过心内电图标定希氏束最大电位的解剖位置，此时于三维电生理标测系统上采集点A2，测定A1～A2的距离，以反映定位的准确性和可靠性。
5．对照组治疗方法：
经食管超声检查排除心房血栓或服用华法林抗凝3周，服用胺碘酮(法国赛诺菲-安万特公司)，必要时可以加用减慢房室结传导的药物：包括β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂等。胺碘酮0.2、3次/d，应用1周，改为0.2、2次/d，应用1周，改为0.2、1次/d口服。2周调整期内符合体外直流电复律适应证的患者可行直流电复律治疗，若复律失败，可在应用抗心律失常药物如胺碘酮后再次体外电复律。维持既定用药方案并于3、6和9个月随访。如所选药物治疗无效或效果不肯定，也应及时停药，此时均视为治疗失败。对照组的患者用药期间行射频消融手术治疗的均视为药物治疗失败。对照组的患者用药90 d后可由主要研究者判断是否交叉至试验组手术治疗。
6．术后处理与随访：
消融后口服抗心律失常药物2～3个月，之后停药观察消融效果。术后抗凝至少3个月，对照组在转复后至少抗凝1个月，维持国际标准化比率(INR)1.8～2.5。随访期设置：试验组：第1次消融术后1个月、空白期(术后3个月)、空白期后3、6和9个月随访。其中消融术后1个月门诊或电话随访，空白期、空白期后3、6和9个月心电图及24h动态心电图门诊随访。试验组空白期可加用抗心律失常药物(如普罗帕酮等复律药物，但胺碘酮除外)或根据病情需重复消融治疗。但空白期后加用复律药物或需再行消融治疗均视为治疗失败。对照组：入组后第2周、3、6和9个月随访。其中第2周、第3、6和9个月心电图及24h动态心电图门诊随访。前2周为药物及剂量调整期，在2周调整期确定用药方案后，此后的随访期内不允许增加胺碘酮剂量或改变复律药物种类，除非患者病情需要。若在2周后的随访期内因患者病情需要调整用药方案，则视为药物治疗失败。
7．统计学分析：
样本量估计，主要疗效指标即有症状的持续性房颤患者在相应治疗后随访9个月的成功率为，假设对照组为20%，试验组的成功率高于对照组30%，进行优效性检验。则当双侧显著性水平取0.05，检验效能为80%时，按照2∶1的入组比例，试验最少需要试验组133例，对照组67例。考虑到10%的脱落率和10%的组间交叉，修订后最少采样数为试验组162例，对照组81例。
定量资料的组间比较采用成组t检验或Wilcoxon秩和检验，分类数据采用卡方检验或精确概率法，等级资料采用Wilcoxon秩和检验或CMH检验。所有的统计检验均采用双侧检验，以双侧检验P<0.05为差异有统计学意义。
结果
1．基线资料：
研究共入选255例受试者，试验组167例，退出(脱落)或剔除病例数12例，包括8例受试者违背方案入选，4例受试者未按方案要求完成全部访视。对照组88例，退出(脱落)或剔除病例数9例，其中3例受试者违背方案入选，6例受试者未按方案要求完成全部访视。最终符合方案集试验组155例，对照组79例。所有255例患者均进入安全性分析集。两组基线资料比较，试验组房颤病程明显长于对照组(P<0.05)，其他指标比较差异均无统计学意义(表1)。
![]()
2．手术过程评价：
167例受试者均顺利完成手术，所有患者均实现肺静脉电隔离，116例(69.5%)行左心房顶部线消融，104例(62.3%)行二尖瓣环峡部线消融，107例(64.1%)行三尖瓣环峡部线消融。左心房重建所需时间(10.7±6.9) min，左心房重建后容积(89.0±27.2) ml，CT/MRI图像分割时间(3.4±1.2) min,配准平均误差(2.0±0.4) mm。手术时间为(177.5±58.2) min，放电时间为(58.0±25.1) min，X线曝光时间为(40.9±22.1) min。
3．三维电生理标测系统使用评价：
167例受试者使用体表参考电极均可正常连接并且信号正常，无部件脱落开裂等不良现象，患者术前术后粘贴部位均未发生偏移。冷盐水灌注射频消融导管贴靠满意，采集的心电信号真实、清晰，且能有效进行心内膜刺激或起搏。冷盐水灌注射频消融导管及尾线与三维心脏电生理标测系统和体表参考电极兼容性良好。三维电生理标测系统操作中能实现设定功能，操作中无功能失效或误操作，手术中无异常死机，术中手术数据可正常存储，无异常故障导致手术无法进行。三维系统心电图易于识别，并能正确识别，三维系统心电图无明显干扰，与兼容射频仪和刺激仪联合操作时，射频仪放电检测有效，刺激信号通道切换有效。用三维系统上的测量距离功能测量A1～A2距离，结果显示误差为(1.37±0.37)mm。
4．成功率与安全性分析：
对所有255例受试者基线数据、随访数据进行分析，全分析集试验组(空白期后)9个月成功率为66.5%(111/167)，对照组为21.6%(19/88)(χ2＝46.44，P<0.001)；符合方案集试验组为67.1%(104/155)，对照组22.8%(18/79)(χ2＝41.18，P<0.001)。
255例患者中，共发生不良事件45例，其中试验组33例和对照组12例，不良事件发生率：试验组19.8%(33/167)，对照组13.6% (12/88)，组间差异无统计学意义(P＝0.223)。与操作相关的不良事件包括左锁骨下血肿1例，渗血1例，心包渗出1例经心包穿刺引流后缓解，无肺静脉狭窄。
讨论
1998年法国Haïssaguerre等[6]发现肺静脉早搏可以触发房颤，消除肺静脉触发灶可以治愈房颤，奠定了房颤导管消融的电生理基础。2000年意大利Pappone等[7]报道了三维电生理标测系统指导下环肺静脉消融的新方法，成功率达到85%。随着三维电生理标测系统的应用，房颤导管消融在世界范围内广泛开展，已成为电生理医生主要的临床工作[8]。并且三维电生理标测系统的应用极大促进了复杂房性心律失常和室性心律失常导管消融的进展。目前临床上主要应用的三维电生理标测系统包括美国强生公司的Carto系统，美国圣犹达公司的Ensite系统，美国美敦力公司的Localisa系统和新近上市的美国波科公司的Rhythmia系统。
上海微创电生理医疗科技有限公司自主研发的三维心脏电生理标测解决方案包括Columbus™三维心脏电生理标测系统、FireMagic™ Cool 3D冷盐水灌注射频消融导管、Columbus™体表参考电极。Columbus™三维心脏电生理标测系统包含有磁场发生装置和电生理信号采集处理装置，手术中患者的心脏处于所发生磁场的有效范围内；通过经皮穿刺术将FireMagic™ Cool 3D冷盐水灌注射频消融导管置于心脏内，导管末端埋置的传感器可以反映导管头电极的位置，当电极紧贴心腔内壁进行空间位置取点后，可以在Columbus™三维心脏电生理标测系统实现三维心脏模型的重建。三维心脏重建的每个点均包括激动时间、电压等信息，可以实现激动顺序标测和电压标测。Columbus™体表参考电极中的磁场传感器可以为FireMagic™ Cool 3D冷盐水灌注射频消融导管提供一个参考坐标系，减少体位移动等可能造成的三维建模偏差。Columbus™三维心脏电生理标测系统主要借鉴Carto XP系统，在其基础上进行了一定的创新，比如可以显示消融导管的弯形，其CT处理软件具有更高效的处理作用。
北京安贞医院率先应用Columbus™三维心脏电生理标测系统进行阵发性房颤导管消融，在此基础上联合全国多家中心开展对照试验验证该系统用于持续性房颤的安全性和有效性。研究结果显示该系统的工作性能稳定，磁定位准确，可以满足临床进行三维标测指导下房颤导管消融的需要。从有效性终点来看应用该系统行射频消融维持窦性心律的有效性显著高于胺碘酮，两组不良事件发生率无显著性差异。手术操作相关并发症仅包括左锁骨下血肿1例，渗血1例，心包渗出1例经心包穿刺引流缓解，手术操作相关并发症发生率低于既往文献报道[9]。
本研究的主要局限性：(1)本研究为非随机对照研究，可能产生偏移，但是两组之间基线资料相比具有可比较性。试验组房颤病程长于对照组，房颤病程与导管消融成功率成负相关[10]，试验组房颤病程长进一步肯定了导管消融成功率优于抗心律失常药物治疗这一结论；(2)本研究的对照组为非器械对照，因为目前的进口产品批准的适应证为阵发性房颤导管消融，应用于持续性房颤导管消融的适应证并未批准，因此本研究验证国产三维标测系统与药物对比维持对持续性房颤的治疗效果。
利益冲突 无
参考文献（略）
![]()
![]()
