关键词：神经网络、图论、高信号白质、老化
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诸如：记忆、信息处理速度这样的认知能力会随着年龄的增长变得越来越差，而且还会因人而异。脑白质通路的损毁是发生上述状况的一种可能解释。然而，相关的研究很少从大脑网络连接的角度研究正常老年人的认知能力改变，同时也很少关注高信号的脑白质如何影响大脑结构网络。
来自爱丁堡大学的Wiseman S. J.教授等人结合磁共振弥散张量成像（DTI）技术及图论方法，深入研究了一批Lothian地区出生的70出头健康老年人的认知能力同大脑结构网络的关系。这项研究对更好的理解特定年龄段的健康状况提供了可能。此外，Wiseman团队还研究了健康人群大脑结构网络连接与认知的关系，以及这种关系如何受到由于老化导致的脑白质通路破坏而产生的高信号脑白质的影响。(这段话有点绕，原文奉上：we investigate the hypothesis that there arelinks between brain structural connectivity and cognition in the normal ageingbrain, and these relationships are mediated by the effects of WMH through thedisruption of white matter pathways.)
方法：研究所招募的被试共均为lothian地区出生的人口，共1936名。其中1091名志愿者同意参加认知老化的纵向科学研究。这些人在成长过程不同时间段，参加了一系列的调查、测试以确保研究的准确性。他们所有参加的认知测试，被分为四个方面：视觉空间推理（Visuospatial reasoning）、词汇记忆（Verbal memory）、信息处理加工速度（Information processing speed）、信息总结能力（Crystallized ability）。后续的研究分析会将上述四个点作为反映相关认知水平的潜在影响因素。
数据采集：所有的被试均采集1.3mm等体素3DT1的结构像，高分辨率的T2、T2*、FLAIR像以及64个方向，2 mm各向同性体素大小的DTI数据，b值取1000s/mm2。
数据处理：将每个3DT1数据分割为85个感兴趣区域（ROI）：皮层左右半球各34个，皮下核团左右半球各8个，外加脑干。之后将这些ROI二值化（mask），用于后续结构网络构建及DTI纤维束追踪的限制条件。使用牛津大学团队开发的处理软件FSL（http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl）对DTI数据进行头动、涡流校正、去颅骨、计算FA值等处理。最后将前述分割出来的ROI通过一系列空间变换配准，对齐到DTI像，进行结构网络分析。
纤维束追踪及网络构建：纤维束追踪使用FSL软件提供的算法工具包BedpostX/ProbTrackX。基于FA权重的结构网络构建通过将所有有结构连接（纤维束）的脑区节点间的纤维束FA值平均实现。对个体，如果两个节点间没有纤维束连接，则连接矩阵的相应位置设置为零。对全部被试，超过三分之二的个体有纤维束连接，就认为相应的ROI之间存在结构连接。对于每个FA加权的连接矩阵，计算网络密度（现有连接与所有可能连接的比值）、强度（每个节点的平均权重）、平均最短路径（网络中最短路径的平均值）、全局效率（平均最短路径的倒数）、聚类系数。（关于图论的简单介绍，见本文最后附录）
高信号白质体积计算及统计分析：高信号白质的体积通过Analyze 11.0 （http://analyzedirect.com）软件以及MCMxxxVI（http://sourceforge.net/projects/bric1936/?source5directory）软件计算得到。结构方程模型（Structural equation modelling）用来测量高信号白质体积的改变是否影响认知功能和网络连接属性。图1举例用信息加工速度作为结果，聚类系数作为主要预测因子，来说明结构方程模型是如何工作的。其中，双变量模型（bivariate models）和全调节模型（full mediation model）直接估计网络连接同认知能力的关系分别被标记为c和c’。通过高密度白质的调节作用间接估计网络间接同认知能力的关系则描述为a与b的乘积。Wiseman团队使用对被试的认知能力评分作为变量来估计模型中影响认知能力的潜在变量。模型中的协变量包括：年龄、性别、血压、吸烟状况等等。
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图1. 结构方程模型举例
通过极大似然法对模型进行估计，使用近似均方根误差（RMSEA）作为拟合优度检验的评价指标。Bootstrapping用来测试间接路径的显著性。所有的分析由Rv3.3.0（http://www.r-project.org）实现，模型构建由Lavaan library实现。图2为追踪出的白质纤维通路，以及高信号白质区域。
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图2.某个被试白质纤维以及高信号白质区域（白色）
结构网络连接：网络指标间具有极高的相互联系（β±0.45-0.99，见表II）。网络密度（β=0.09，见表II）同年龄存在显著的关联，同高信号白质体积不存在关联，同网络的其他指标存在强的相互关联（所有的P<0.0001，见表II）。结构网络同高信号白质体积间的关系如前述假设：越大的高信号白质体积伴随着越低的全局效率、聚类系数和越高的最短平均路径长度。
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结构网络间接以及认知能力：表III给出了双变量模型分析网络指标和认知能力关系的结果。视觉空间推理同网络连接强度、平均最短路径长度、全局效率（β±0.11）存在联系。记忆能力不与任何网络指标存在联系。信息处理速度（β范围±0.15-0.22）以及信息总结能力（β范围±0.10-0.14）和所有网络指标都存在显著的联系。如果控制网络的FA值，将其从模型中回归，则视觉空间能力、信息总结能力（除了网络连接强度指标，β=0.10）与网络连接指标间就失去了关联。相反，信息处理速度能力同网络连接指标（除了聚类系数指标）的关联还保留。
高信号白质体积的调节作用：调节模型用来评估网络连接指标同认知能力的关系结果同双变量模型存在显著的关联。控制回归掉高信号白质体积及其余协变量，不影响信息处理速度能力同网络指标的关联关系（表III的Direct effectc’列，β范围±0.15-0.22）。控制回归掉高信号白质体积及其余协变量，不影响信息总结能力同网络密度（β=0.15）和网络连接强度（β=0.13）的关联关系。
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讨论：Wiseman S.J.教授经过对大样本数据的分析，利用图论方法研究了在回归和不回归FA值得情况下，DTI网络同认知能力间的关系。结果发现大脑的结构连接网络同视觉空间推理、信息加工处理速度和信息总结能力存在紧密联系，同记忆能力则不存在显著关联。然而，上述的网络指标同认知能力的联系，在控制回归掉平均FA值之后就不存在了。这表明相对于结构网络的拓扑结构指标，结构网络的FA值更能影响认知能力（除信息加工速度这项能力）。信息处理速度同结构网络指标间的关联，部分受到高信号白质体积的影响。这些发现对相关领域的研究提供了许多有意义的线索。
附录：连接组学运用图论的方法将大脑的不同脑区节点（nodes）间的联系量化描述成连接强度（edges）。这种拓扑学量化分析广义上分为整合（integration）和离散（segregation）两类，包括了路径长度（path length）和聚类系数（clustering）。短的路径长度会增加脑网络的效率、高的聚类系数则反映特定脑区节点周边节点间同样存在充分的连接（从而才能形成网络）。
参考文献：
Wiseman S.J. et al (2017): Cognitive Abilities, Brain White Matter Hyperintensity Volume, and Structural Network Connectivity in Older Age. Human Brain Mapping, 38(11).
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